Derivados de piridina sustituidos heterocíclicos y agentes anti-fúngicos que los contienen.

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en

3-(3-(4-(piridin 5 -2-iloximetil)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;

3-(3-(4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina;

3-(3-(4-(piridin-2-iloximetil)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina;

3-(3-(6-benciloxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina; y

3-(1-(4-(piridin-2-iloximetil)-bencil)-1H-pìrazol-4-il)-piridina-2-ilamina.

Derivados de piridina sustituidos heterocíclicos y agentes anti-fúngicos que los contienen Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de piridina sustituidos heterocíclicos y a agentes anti-fúngicos que comprenden los mismos.

Descripción de la técnica relacionada

En los últimos años, gestiones de infecciones oportunistas se han vuelto más y más importantes más que nunca debido a un aumento en el número de personas de edad avanzada y pacientes inmuno-comprometidos, como resultado de quimioterapias avanzadas o similares. Como se ha demostrado por el hecho de que las infecciones oportunistas están apareciendo una tras otra por diferentes patógeno avirulentos, se demuestra que el problema de la enfermedad infecciosa no termina siempre que haya enfermedades subyacentes que disminuyen las funciones inmunes de los pacientes. Por consiguiente, nuevas estrategias para el control de enfermedades infecciosas, incluido el problema de patógenos resistentes a los fármacos, será uno de los temas importantes de la sociedad envejecida venidera.

Hasta ahora, en el campo de los agentes anti-fúngicos, por ejemplo, para el tratamiento de micosis profundamente arraigadas se ha desarrollado anfotericina B que se basa en un esqueleto de polieno, fluconazol, itraconazol y voriconazol, que se basan en un esqueleto de azol, o similares. La mayoría de los fármacos pre-existente ya comercial mente disponibles tienen un mecanismo de acción similar, y en la actualidad ha sido un problema la aparición de hongos resistentes a azoles o similares.

En los últimos años, como un inhibidor de 1,3-p-glucano sintetasa con un nuevo mecanismo, se han desarrollado hexapéptidos cíclicos caspofungina y micafungina o similares, derivados de compuestos que se producen de forma natural; sin embargo, del hecho de que estos agentes sólo existen en forma inyectable, todavía no son agentes anti-fúngicos lo suficientemente prácticos.

Dado que han habido situaciones en las que los agentes anti-fúngicos pre-existentes son insuficientes para el tratamiento de micosis profundamente arraigadas, hay una demanda y una necesidad de desarrollar agentes que se basen en un nuevo mecanismo y que sean de alta seguridad.

A medida que la técnica relacionada relevante para agentes anti-fúngicos basada en un nuevo mecanismo tal como los Documentos de Patente 1 y 2 describen derivados de piridina que muestran efectos contra la aparición, el progreso y la persistencia de infecciones mediante la inhibición de la expresión de proteínas de la pared celular, inhibiendo la unión de la pared celular y también la adherencia a células, y previniendo que patógenos muestren una patogenicidad, estando bien inhibido el proceso que transporta proteínas ancladas a GPI (glicosiIfosfatidilinositol) a la pared celular.

Sin embargo, grupos de los compuestos descritos en el Documento de Patente 1 tienen restos 2-bencil-piridina como la estructura común, que se diferencian claramente estructuralmente de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Además, los grupos de los compuestos descritos en el Documento de Patente 1 tienen el problema de que, aunque estos compuestos demuestran actividades in vitro, son fácilmente metabolizados en el interior del cuerpo. El grupo de compuestos descritos en el Documento de Patente 2 exhibe una excelente actividad anti-fúngica, pero el grupo de compuestos representativos tiene la estructura representada por la siguiente fórmula:

A1 = 3-piridilo o quinolilo opcionalmente sustituido, etc.

X1 = -C(=0)-NH,-NH-C(=0)-, etc.

E = furilo, tienilo, pirrolilo, fenilo, piridilo, tetrazolilo, tiazolilo o pirazolilo

Observando solamente aquellos que tienen esqueletos de anillo de piridina, este grupo se diferencia estructuralmente de los compuestos según la presente invención en que la estructura común tiene un solo anillo

unido a través de un enlazador de amida-metileno en la posición 3 del anillo de piridina.

Los Documentos de Patente 3 a 5 también proporcionan ejemplos de la técnica relacionada con estructuras similares a los compuestos de acuerdo con la presente invención. Los Documentos de Patente 3 y 4 describen derivados de piridina sustituidos con un anillo de pirazol, que se utilizan como inhibidores del transportador de glicina o ligandos de receptores de 5-HT, mientras que el Documento de Patente 5 describe derivados de piridina sustituidos heterocíclicos de 5 miembros que se utilizan como un disruptor de AGE e inhibidor.

Sin embargo, los documentos de Patente 3 a 5 no describen los compuestos de acuerdo con la presente invención, y no se describen los efectos anti-fúngicos de los compuestos descritos en los Documentos de Patente 3 a 5 frente a Candida, Aspergillus, Cryptococcus y similares, que son hongos comunes en la enfermedad fúngica humana.

[Documento de Patente 1] Publicación Internacional WO 02/04626 folleto [Documento de Patente 2] Publicación Internacional WO 05/033079 folleto [Documento de Patente 3] Publicación Internacional WO 03/031435 folleto [Documento de Patente 4] Publicación Internacional WO 04/089931 folleto [Documento de Patente 5] Publicación Internacional WO 02/085897 folleto

El documento US 2003/0045554 A1 describe un compuesto de anillo heterociclico de cinco miembros de fórmula general I

X' R5

y sus sales farmacéutica o cosméticamente aceptables. La invención describe también un procedimiento para la preparación de estos compuestos y sus aplicaciones terapéuticas y cosméticas , particularmente en la gestión de complicaciones relacionadas con la edad y vasculares diabéticas. Los compuestos en cuestión actúan mediante la acción triple del disruptor de AGE (siglas inglesas de productos finales de la glicación avanzada), inhibidor de AGE y agente de barrido de radicales libres que les hacen muy adecuados en diferentes aplicaciones cosméticas terapéuticas.

El documento WO 2004/033432 describe un compuesto de pirazol representado por la siguiente fórmula general (I)

OR

(I)

R4 y R5 representa cada

, R , R

Los compuestos anteriores son

o su sal y un fármaco que contiene el mismo en calidad de ingrediente activo. R uno un sustituyente; y X representa un grupo metino o un átomo de nitrógeno útiles como un profiláctico o un remedio contra la micosis, en particular micosis profundamente arraigada provocada por hongos profundamente arraigados tales como Candida y Aspergillus, y micosis superficial provocada por hongos tales como Trichopyton.

Descripción de la Invención Problemas a resolver por la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar un agente anti-fúngico que tenga una acción anti-fúngica excelente que no se encuentra en los agentes anti-fúngicos en la técnica anterior, y que también sea excelente en términos de propiedad, seguridad y estabilidad metabólica.

Medios para Resolver los Problemas

Como resultado de una investigación exhaustiva llevada a cabo a la vista de las circunstancias anteriores, los autores de la presente invención han tenido éxito en la síntesis de nuevos derivados de piridina (aquí en lo que sigue, los compuestos de la presente Invención).

Es decir, la presente invención proporciona:

[1] un compuesto o una sal farmacéuticamente del mismo, seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en

3-(3-(4-(piridin-2-iloximetil)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(3-(4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(3-(4-(pirid¡n-2-iloximetil)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina; 3-(3-(6-bencilox¡-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina; y 3-(1-(4-(pindin-2-iloximetil)-bencil)-1H-p]razol-4-il)-piridina-2-ilamina.

[2] una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con el punto [1] o la sal del mismo;

[3] un medicamento que comprende el compuesto de acuerdo con el punto [1] o la sal del mismo;

[4] un agente antl-fúnglco que comprende el compuesto de acuerdo con el punto [1] o la sal del mismo, como ingrediente activo;

[5] un compuesto de acuerdo con el punto [1] o la sal del mismo para uso en un método para prevenir y/o tratar una infección fúnglca;

[6] un uso del compuesto de acuerdo con el punto [1] o la sal del mismo para la fabricación de un agente anti-

fúngico.

Efectos ventajosos de la invención

Los compuestos de la presente invención o una sal de los mismos 1) actúan en contra de la aparición, el desarrollo y la persistencia de infecciones mediante la inhibición de la biosíntesis de GPI fúngico, inhibiendo con ello la expresión... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en

3-(3-(4-(piridin-2-iloximetil)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(3-(4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridin-2-ilamina; 3-(3-(4-(piridin-2-iloximetil)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridina-2,6-diamina; 3-(3-(6-benciloxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-2,6-diamina; y 3-(1-(4-(piridin-2-iloximetil)-bencil)-1H-pirazol-4-il)-piridina-2-ilamina.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-(3-(4-(piridin-2-iloximetil)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridin- 2-ilamina representada por:

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-(3-(4-(piridin-2-iioximetil)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridin- 2-ilamina representada por:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-(3-(4-piridin-2-iloximetil)-bencil)-isoxazol-5-il)-piridina-

2,6-diamina representada por:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-(3-(6-benciloxi-piridin-3-ilmetil)-isoxazol-5-il)-piridin-

2,6-diamina representada por:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-(1-(4-(piridin-2-iloximetil)-bencil)-1H-pirazol-4-il)- piridin-2-ilamina representada por:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un medicamento que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un agente anti-fúngico que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en prevenir y/o tratar una infección fúngica.

11. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo para la fabricación de un agente anti-fúngico.