Un compuesto que es 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,

9aS)-7- (hidroximetil)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

La presente invención se refiere a nuevos derivados bicíclicos que contienen nitrógeno que tienen actividad farmacológica, procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el 5 tratamiento de trastornos psicóticos, en particular esquizofrenia.

El documento WO 2005/002577 (F. Hoffmann-La Roche AG) describe una serie de derivados de piridina que se reivindica que son antagonistas duales de NK1/NK3 para tratar la esquizofrenia.

La presente invención proporciona, en un primer aspecto, el compuesto de la fórmula (I) que es 2-[3,5bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7-(hidroximetil)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin10 8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

El compuesto de la fórmula (I) puede formar sales de adición de ácidos con ácidos, tales como ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, sulfato, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico. Las sales, solvatos e hidratos del compuesto de la fórmula (I) por lo tanto forman un aspecto de la invención.

Tal como se usa en la presente memoria, el término “sal” se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad en agua comparada con la de los 20 compuestos progenitores. Tales sales claramente deben tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. De forma adecuada las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico y con ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, 25 succínico, alcanforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico y ptoluenosulfónico; las sales de adición de bases se forman con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaína (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión fisiológicamente inaceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para usar en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los que se citan en la fórmula (I) y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F,

40 36Cl, 123I y 125I.

Los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos que incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución en 45 tejido de fármaco y/o tejido sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por la facilidad de su preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son

particularmente útiles en la PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 125I son particularmente útiles en la SPECT (tomografía computarizada de emisión de fotones únicos), ambas útiles en la obtención de imágenes del cerebro. Además, la substitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida aumentada in vivo o una necesidad de dosis menores y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula I y siguientes de esta invención generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos que se describen en los Esquemas y/o en los Ejemplos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que L representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo cloro), con un 15 compuesto de la fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

o un derivado del mismo opcionalmente protegido, opcionalmente después de eso seguido de desprotección del compuesto de la fórmula (I) que está protegido.

En una realización, la etapa de desprotección puede efectuarse sobre el derivado en el que el grupo hidroxilo está protegido en forma de un derivado O-TBDMS, en un disolvente adecuado tal como tolueno, en presencia de un catalizador adecuado tal como bis-tri-terc-butilfosfina paladio, una base adecuada tal como hidróxido sódico acuoso y un catalizador de transferencia de fase adecuado tal como cloruro de hexadecilltrimetilamonio acuoso a una temperatura tal como 80-95 ºC. Este procedimiento puede continuar con la eliminación del grupo protector TBDMS usando fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente adecuado tal como THF, o ácido clorhídrico en un disolvente adecuado tal como metanol.

Ejemplos de grupos protectores y los medios para su eliminación pueden encontrarse T. W. Greene “Protective Groups in Organic Synthesis” (J. Wiley y Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo tosilo), acilo (por ejemplo acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o tbutoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo bencilo), que pueden eliminarse mediante hidrólisis (por ejemplo 30 usando un ácido tal como ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano) o por reducción (por ejemplo hidrogenólisis de un grupo bencilo o eliminación reductora de un grupo 2',2',2'tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido acético) según sea apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF3) que puede eliminarse por hidrólisis catalizada por base o un grupo bencilo unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a resina de Merrifield (enlazador de Ellman), que puede eliminarse mediante hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético.

Un compuesto de la fórmula (II) puede prepararse de acuerdo con la metodología que se proporciona en el documento WO 2005/002577.

El compuesto de la fórmula (III) en donde el grupo hidroxilo está protegido como el derivado TBDMS, puede prepararse de acuerdo con el esquema siguiente:

**(Ver fórmula)**

en el que P1 representa un grupo protector adecuado tal como Boc. La etapa (i) típicamente comprende hacer reaccionar el ácido carboxílico (IV) con la amina de fórmula (V), en donde R es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado (v.g. un grupo bencilo) en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y una base adecuada... [Seguir leyendo]

Resultados

Los compuestos de los Ejemplos E1 y E2 se analizaron en el ensayo de afinidad de unión de NK1 y mostraron una afinidad de unión > 8,5 pKi.

1. Un compuesto que es 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7(hidroximetil)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto que es 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-[(7S,9aS)-7(hidroximetil)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-3-piridinil}-N,2-dimetilpropanamida.

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la 10 reivindicación 1 o 2 para usar en terapia.

4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 1 o 2 para usar en el tratamiento de trastornos psicóticos.

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 4, en donde el trastorno psicótico es esquizofrenia.

15 6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 1 o 2 para uso en el tratamiento de trastornos depresivos.

7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 1 o 2 para uso en el tratamiento de trastornos bipolares.

8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la 20 reivindicación 1 o 2 para uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el alcohol.

9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 8, donde el trastorno relacionado con el alcohol es la dependencia del alcohol.

10. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos.

25 11. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 10, en donde el trastorno psicótico es esquizofrenia.

12. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos depresivos.

13. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos bipolares.

14. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con el alcohol.

15. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 14, donde el trastorno relacionado con el alcohol es la dependencia del alcohol.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos psicóticos que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 17, en donde el trastorno psicótico es esquizofrenia.

19. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos depresivos, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos bipolares, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el alcohol, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, en donde el trastorno relacionado con el alcohol es la dependencia del alcohol.