Derivados de pirazoloquinolina como inhibidores de ADN-PK.

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**

en donde

R1 significa Y, -Alq-OY, -Alq-NYY o -Alq-Ar,

R2 significa Y, -Alq-OY, -Alq-NYY, -C

(Y)(R6)(R7), -C(Hal)(R6)(R7), -SO2A, SO2-Ar o POOH-Ar,

R3 significa H, Hal, CN, -Alq-CN, -Alq-NYY, Het1 o Het²,

R4 significa Hal, Y, Cyc, CN, -Alq-CN, -Alq-COOY, -Alq-CO-NYY o Het1,

R5 significa Hal, Y, OY, NYY, -NY-COY, COOY, -CO-NYY, -CO-NY-Alq-OY, -Alq-CO-NYY, -Alq-OY, -Alq-NYY, Ar, Het1 o Het²,

R3, R5 juntos también significan -Alq-CO-NY-,

R6 significa Hal, Y, -COOY, -CO-NYY, -CO-NY-OY, -CO-NY-C(≥NH)-NYY, CO-NY-Alq-OY, -CO-NY-Alq-NYY, -CONY- Alq-SO2-NYY, CO NY-Alq-Ar, CO-NY-Alq-Het² o -CO-NY-O-Alq-CN,

R7 significa Ar, Het1 o -Het1-Het1,

X significa CH2, O, S o Het1,

Y significa H o A,

A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1- 10 átomos de C, donde, independientemente uno del otro, 1- 7 átomos de H pueden reemplazarse por Hal y/o, independientemente uno del otro, uno o dos grupos CH2 adyacentes pueden reemplazarse por un grupo -CH≥CH- y/o -C≡C-,

Alq significa alquileno que tiene 1- 6 átomos de C, donde, independientemente uno del otro, 1- 4 átomos de H pueden reemplazarse por Hal y/u OY,

Cyc significa alquilo cíclico que tiene 3- 7 átomos de C, donde, independientemente uno del otro, 1- 4 átomos de H pueden reemplazarse por Hal y/u OY,

Ar significa fenilo no sustituido o monosustituido por Hal, A, CN, OY, NYY, -NY-COY, COOY, Het1, Het², -Alq-OY, - Alq-NYY, -Alq-Het1 o Alq-Het²,

Het1 significa heteroarilo mono- o bicíclico que tiene 2- 9 átomos de C y 1- 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar no sustituido o monosustituido por Hal, A, CN, OY, NYY, NY-COY, COOY, -Alq-OY o -Alq-NYY.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/003127.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: MEDERSKI, WERNER, FUCHSS, THOMAS, ZENKE,FRANK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4745 (condensados con sistemas cíclicos teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fenantrolinas (derivados de la yohimbina, vinblastina A61K 31/475; derivados de la ergolina A61K 31/48))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína... > C07D215/38 (Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 215/18))

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Fragmento de la descripción:

Derivados de pirazoloquinolina como inhibidores de ADN-PK La invención hace referencia a compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III)

**(Ver fórmula)**

RS

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

ílll)

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R1 y X tienen el significado indicado en las reivindicaciones, y/o sales, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse para la inhibición de proteínas quinasas de serina/treonina y para la sensibilización de células de cáncer a agentes anticancerígenos y/o radiación por ionización. La invención también hace referencia al uso de los compuestos de la fórmula (I) en la profilaxis, terapia o control del progreso del cáncer, tumores, metástasis o trastornos de angiogénesis, en combinación con radioterapia y/o un agente anticancerígeno. La invención hace referencia adicionalmente a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) a través de la reacción de compuestos de la fórmula (II) o (III) y opcionalmente de la conversión de una base o ácido de los compuestos de la fórmula (I) en una de sus sales.

La proteína qulnasa dependiente de ADN (ADN-PK) es una proteína quinasa de serina/treonina que se activa en conjunto con el ADN. Los datos bioquímicos y genéticos muestran que el ADN-PK consiste en (a) una sub-unidad catalítica, llamada ADN-PKcs, y (b) dos componentes reguladores (Ku7 y Ku8). En términos funcionales, el ADN- PK es un constituyente crucial, en primer lugar en cuanto a la reparación de rupturas de hebra doble de ADN (DSB, por sus siglas en Inglés) y en segundo lugar en cuanto a la recombinación somática o V (D) J. Además, el ADN-PK y sus componentes se relacionan con una multiplicidad de procesos fisiológicos adicionales, incluyendo la modulación de la estructura de cromatlna y mantenimiento telomérico (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (21) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams etal. (29) Cáncer Res. 69: 21).

El material genético humano en la forma de ADN se somete constantemente al ataque por especies reactivas al oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés), que se forman principalmente como sub-productos de metabolismo oxidante. Las ROSs son capaces de causar daño al ADN en la forma de rupturas de hebra sencilla. Las rupturas de hebra doble pueden presentarse si ocurren antes las rupturas de hebra sencilla en una proximidad cercana. Además, las rupturas de hebra sencilla y doble pueden causarse si la bifurcación de replicación del ADN encuentra patrones base dañados. Adicionalmente, las influencias exógenas, tales como radiación ionizante (por ejemplo radiación gamma o de iones pesados), y ciertos medicamentos anticancerígenos (por ejemplo bleomicina) son capaces de causar rupturas de hebra doble del ADN. Las DSBs pueden presentarse adicionalmente como intermediarios de recombinación somática, un proceso que es importante para la formación de un sistema inmunitario funcional de todos los vertebrados. Si no se reparan las rupturas de hebra doble del ADN o se reparan incorrectamente, pueden presentarse mutaciones y/o aberraciones del cromosoma, que pueden resultar como consecuencia en la muerte celular. Con objeto de evitar los peligros importantes que resultan de las rupturas de hebra doble de ADN, las células eucarióticas han desarrollado un número de mecanismos para repararlas. Las eucarióticas superiores usan predominantemente la llamada unión de extremo no homólogo (NHEJ, por sus siglas en inglés), en las cuales la proteína quinasa dependiente de ADN adopta el papel clave. Las investigaciones bioquímicas han mostrado que ADN-PK se activa más efectivamente por la presencia de ADN-DSBs. Las líneas de células cuyos componentes de ADN-PK han mutado y no son funcionales han demostrado ser sensibles a la radiación (Smith and Jackson, 1999).

Propio de este dominio catalítico, que está en la sub-unidad catalítica de terminal C (ADN-PKcs), la cual se ubica aproximadamente en 5 aminoácidos, el ADN-PK pertenece a la familia de quinasas relacionadas con fosfatidil- inositol-3-quinasa (PIKKs), donde ADN-PK no es una quinasa de lípido (Hartley et al. (1995) Cell 82: 849; Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Lempiáinen & Halazonetis (29) EMBO J. 28: 367).

La proteína quinasa ATM (quinasa mutada de ataxia-telangiectasia) pertenece de forma similar a la familia PIKK. También tiene una importancia central en el reconocimiento del ADN dañado. Los pacientes que padecen de ataxia telangiectasia exhiben, entre otras cosas, sensibilidad incrementada a la radiación por Ionización (Lavln & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177; Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555).

Se ha descrito por Izzard et al. (1999) Cáncer Res. 59: 2581, que el Inhibidor LY2942 de quinasa PI3 Inhibe la fundón del ADN-PK en experimentos in vitro. El valor IC5 (concentración a la cual el 5% de la actividad de la enzima se inhibe) está en un 1.25 pM relativamente no efectivo (5. mM ATP). Aunque la evidencia de que el Inhibidor LY2942 permite que las células de mamífero se vuelvan más sensibles a la radiación, es decir, la cltotoxicidad de la radiación por ionización se incrementa, en principio implica el uso en la terapia de radiación de, por ejemplo, tumores de cáncer sólidos, sólo se ha demostrado un incremento débil en la sensibilización a radiación por Ionización para LY2942 en términos celulares (Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cáncer Res. 3: 1149). KuDOS Pharmaceuticals Ltd. ha optimizado la estructura líder LY2942 y presentan varios inhibidores de ADN-PK. La Introducción de un grupo dibenzotiofenllo lleva al inhibidor NU-7441, un compuesto competitivo de ATP que tiene un valor IC5 de 2. nM (Hardcastle et al. (25) J. Med. Chem. 48: 7829). KU-6648 combina las propiedades Inhibitorias con respecto al ADN-PK con un perfil de solubilidad mejorado en medio acuoso, pero las quinasas de la familia de la isoenzima PI3Kse Inhiben similarmente de forma potente por KU-6648. La gran necesidad existente de un Inhibidor de ADN-PK potente y selectivo en consecuencia no ha podido satisfacerse hasta el momento.

Es objeto de la invención superar las desventajas Indicadas en el estado del arte y desarrollar Inhibidores efectivos de ADN-PK que sean selectivos con respecto a las quinasas liberadas de la familia PIKK y que sean de tamaño molecular bajo y, en particular, que permitan la aplicación efectiva en terapia de cáncer como radio- y qulmlosensibilizadores - con el propósito de mejorar la eficacia terapéutica simultáneamente con una reducción los efectos colaterales.

El objeto de la invención se alcanza de acuerdo con las reivindicaciones Independientes. Las reivindicaciones dependientes contienen modalidades preferidas. De acuerdo con la Invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

)

en donde

R1 significa Y, -Alq-OY, -Alq-NYY o -Alq-Ar,

R2 significa Y, -Alq-OY, -Alq-NYY, -C(Y)(R6)(R7), -C(Hal)(R6)(R7), -S2A, -S2-Ar o POOH-Ar,

R3 significa H, Hal, CN, -Alq-CN, -Alq-NYY, Het1 o Het2,

R4 significa Hal, Y, Cyc, CN, -Alq-CN, -Alq-COOY, -Alq-CO-NYY o Het1,

R5 significa Hal, Y, OY, NYY, -NY-COY, COOY, -CO-NYY, -CO-NY-Alq-OY, -Alq-CO-NYY, -Alq-OY, -Alq-NYY, Ar, Het1 o Het2,

R3, R5 juntos también significan -Alq-CO-NY-,

R6 significa Hal, Y, -COOY, -CO-NYY, -CO-NY-OY, -CO-NY-C(=NH)-NYY, CO NY-Alq-OY, -CO-NY-Alq-NYY, -CO- NY-Alq-S2-NYY, -CO-NY-Alq-Ar, CO-NY-Alq-Het2 o -CO-NY-O-Alq-CN,

R7 significa Ar, Het1 o -Het1-Het1,

X significa Chh, O, S o Het1,

Y significa H o A,

A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-1... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

RS

>

en donde

R1 significa Y, -Alq-OY, -Alq-NYY o -Alq-Ar,

R2 significa Y, -Alq-OY, -Alq-NYY, -C(Y)(R6)(R7), -C(Hal)(R6)(R7), -S2A, S2-Ar o POOH-Ar,

R3 significa H, Hal, CN, -Alq-CN, -Alq-NYY, Het1 o Het2,

R4 significa Hal, Y, Cyc, CN, -Alq-CN, -Alq-COOY, -Alq-CO-NYY o Het1,

R5 significa Hal, Y, OY, NYY, -NY-COY, COOY, -CO-NYY, -CO-NY-Alq-OY, -Alq-CO-NYY, -Alq-OY, -Alq-NYY, Ar, Het1 o Het2,

R3, R5 juntos también significan -Alq-CO-NY-,

R6 significa Hal, Y, -COOY, -CO-NYY, -CO-NY-OY, -CO-NY-C(=NH)-NYY, CO-NY-Alq-OY, -CO-NY-Alq-NYY, -CO- NY-Alq-S2-NYY, CO NY-Alq-Ar, CO-NY-Alq-Het2 o -CO-NY-O-Alq-CN,

R7 significa Ar, Het1 o -Het1-Het1,

X significa CH2, O, S o Het1,

Y significa H o A,

A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-1 átomos de C, donde, independientemente uno del otro, 1- 7 átomos de H pueden reemplazarse por Hal y/o, independientemente uno del otro, uno o dos grupos CH2 adyacentes pueden reemplazarse por un grupo -CH=CH- y/o -CEC-,

Alq significa alquileno que tiene 1- 6 átomos de C, donde, independientemente uno del otro, 1- 4 átomos de H pueden reemplazarse por Hal y/u OY,

Cyc significa alquilo cíclico que tiene 3- 7 átomos de C, donde, independientemente uno del otro, 1-4 átomos de H pueden reemplazarse por Hal y/u OY,

Ar significa fenilo no sustituido o monosustituido por Hal, A, CN, OY, NYY, -NY-COY, COOY, Het1, Het2, -Alq-OY, - Alq-NYY, -Alq-Het1 o Alq-Het2,

Het1 significa heteroarilo mono- o bicíclico que tiene 2- 9 átomos de C y 1- 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar no sustituido o monosustituido por Hal, A, CN, OY, NYY, NY-COY, COOY, -Alq-OY o -Alq-NYY,

Het2 significa un heterociclo saturado monocíclico que tiene 2- 7 átomos de C y 1 -4 átomos de N, O y/o S, que puede estar no sustituido o monosustituido por A, y

Hal significa F, Cl, Br o I,

y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1 con la fórmula parcial (IA)

en donde

R1, R4 significan Y,

R2 significa Y o -CH(R6)(R7),

R5 significa Hal, Y, COOY, Alq-OA o Het2,

R6 significa -CO-NYY, -CO-NY-OY, -CO-NY-C(=NH)-NYY o -CO-NY-Alq-OY,

R7 significa Ar o Het1,

Y significa H o A,

A significa alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-4 átomos de C, donde, independientemente uno del otro, 1- 3 átomos de H pueden reemplazarse por Hal,

Alq significa alquileno que tiene 1 -3 átomos de C, donde 1-2 átomos de H pueden reemplazarse por Hal y/u OH,

Ar significa fenilo no sustituido o monosustituido por Hal,

Het1 significa heteroarilo mono- o bicíclico que tiene 2 -9 átomos de C y 1 -3 átomos N y/o S, que pueden estar no sustituidos o monosustituidos por Hal, A, CN o NYY,

Het2 significa un heterociclo saturado monocíclico que tiene 3-5 átomos de C y 1-2 átomos N y/u O, que pueden estar no sustituidos o monosustituidos por A, y

Hal significa F, Cl, Br o I,

y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, seleccionados del grupo:

**(Ver fórmula)**

R4

(IA)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

4. Compuestos intermediarios de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

(«)

en donde

R8 significa CN o =, y R9 significa NO2 o NYY, y

R1, R2, R5 e Y tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

5. Los compuestos Intermediarios según la reivindicación 4 con la fórmula parcial (NA)

**(Ver fórmula)**

(HA)

en donde

R1, R2, independientemente uno del otro, significan A o -Alq-Ar, y

Alq significa alquileno que tiene 1 -3 átomos de C, donde 1 -2 átomos de H pueden reemplazarse por Hal, y

R5, A, Ar y Hal tienen el significado indicado en la reivindicación 2,

y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

6. Compuestos intermediarios de la fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

(III)

en donde

R1 significa H o Hal, y

R1, R2, R4 y Hal tienen el significado Indicado en la reivindicación 1,

y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

7. Los compuestos intermediarios según la reivindicación 6, en donde

R1, R2, independientemente uno del otro, significan A o -Alq-Ar,

R1 significa Hal, y

Alq significa alquileno que tiene 1- 3 átomos de C, donde 1 -2 átomos de H pueden reemplazarse por Hal, y

R4, A, Ary Hal tienen el significado indicado en la reivindicación 2,

y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

8. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, fórmulas parciales de los mismos y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, con las siguientes etapas:

(a) reacción de un compuesto de la fórmula parcial (NA)

**(Ver fórmula)**

(HA)

en donde R1, R2 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 5,

en medio ácido con un agente reductor y con un compuesto E-NO2, en el cual E significa un elemento del primer grupo principal,

para obtener compuestos de la fórmula parcial (IB)

**(Ver fórmula)**

en donde R1, R2 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 5, y opclonalmente

(b) reacción de los compuestos de la fórmula parcial (IB) con un compuesto Hal R4, en el cual R4 y Hal tienen el significado Indicado en la reivindicación 1,

para obtener compuestos de la fórmula parcial (IC)

**(Ver fórmula)**

(IC)

en donde R1, R2 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 5, y R4 tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

(b") conversión de R1, --R2, R4, R5 y/o el grupo CN de los compuestos de la fórmula parcial (IC) para obtener compuestos de la fórmula parcial (IE)

**(Ver fórmula)**

m

en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y/o

(b") conversión de una base o ácido de los compuestos de la fórmula parcial (IE) o fórmulas parciales (IB) o (IC) en una de sus sales fisiológicamente aceptables,

o

(a) reacción de un compuesto de la fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

(III)

en donde R1, R2, R4 y R1 tienen el significado indicado en la reivindicación 7, con un compuesto de la fórmula (IV)

R3

¡i

R5

D

en donde

D significa ácido bórico, áster bórico, compuesto organoestánico o trifluorometansulfonato de boro, y R3 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener compuestos de la fórmula parcial (ID)

**(Ver fórmula)**

(ID)

en donde R1, R2 y R4 tienen el significado indicado en la reivindicación 7, y R3 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y opcionalmente

(b) conversión de R1, --R2, R3, R4 y/o R5 de los compuestos de la fórmula parcial (ID) para obtener compuestos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(

en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

y/o

(b") conversión de una base o ácido de los compuestos de la fórmula (I) o fórmula parcial (ID) en una de sus sales fisiológicamente aceptables.

9. Procedimiento para la preparación de compuestos intermediarios de la fórmula (II) según la reivindicación 4, y/o

sales, tautómeros y/o estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, con las siguientes etapas:

R1<

?2

Mil

o.

rf>

cr

N

en donde

Hal significa F, Cl, Br o I, y

R1, R2 y R9 tienen el significado indicado en la reivindicación 4, 5 con un compuesto de la fórmula (VI)

NC

R5

KB

en donde R5 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 4. para obtener compuestos de la fórmula (II)

(VI)

**(Ver fórmula)**

i»)

en donde R1, R2, R5, R8 y R9 tienen el significado indicado en la reivindicación 4, y opcionalmente

(b) conversión de una base o ácido de los compuestos de la fórmula (II) en una de sus sales.

1. Procedimiento para la preparación de compuestos intermediarios de la fórmula (III) según la reivindicación 6, fórmulas parciales de los mismos y/o sales, tautómeros y/o estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de 15 los mismos en todas las proporciones, con las siguientes etapas:

**(Ver fórmula)**

en donde R1 y R2 tienen el significado indicado en la reivindicación 6,

en medio ácido con un compuesto E NO2, en el cual E significa un elemento del primer grupo principal, para obtener compuestos de la fórmula parcial (NIA)

**(Ver fórmula)**

(IIIA)

en donde R1 y R2 tienen el significado indicado en la reivindicación 6, y opcionalmente

(b) halogenación de los compuestos de la fórmula parcial (NIA) para obtener compuestos de la fórmula parcial (IIIB)

**(Ver fórmula)**

(«IB)

en donde R1, R2 y Hal tienen el significado indicado en la reivindicación 6,

(b") reacción de los compuestos de la fórmula (NIA) o (IIIB) con un compuesto Hal-R4, en donde R4 y Hal tienen el significado indicado en la reivindicación 6,

**(Ver fórmula)**

(ni)

en donde R1, R2, R4 y R1 tienen el significado indicado en la reivindicación 6, y/o

(b")convers¡ón de una base o ácido de los compuestos de la fórmula (III) en una de sus sales.

11. Utilización de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 hasta 3, y/o sales, tautómeros y/o

estereolsómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para preparar un medicamento para la inhibición de proteínas quinasas de serina/treonina, preferiblemente PIKKs, preferiblemente deforma particular ADN-PK.

12. Utilización de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 hasta 3, y/o sales, tautómeros y/o 1 estereolsómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las

proporciones, para usarse en la sensibilización de células de cáncer para agentes anticancerígenos y/o radiación por Ionización, con la condición de que la sensibilización ¡n vivo no tenga lugar en el cuerpo humano o animal.

13. Medicamento que comprende al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 hasta 3, y/o sales, tautómeros y/o estereolsómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, Incluyendo mezclas de los mismos en

todas las proporciones.

14. Composición farmacéutica que comprende como compuesto activo una cantidad efectiva de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 hasta 3, y/o sales, tautómeros y/o estereolsómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, Incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, junto con asistentes farmacéuticamente tolerados, en combinación con al menos un agente anticancerígeno.

15. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 hasta 3, y/o sales, tautómeros y/o estereolsómeros

fisiológicamente aceptables de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, para uso en la profilaxis, terapia y/o el control de progreso de cáncer, tumores, metástasis y/o trastornos de anglogénesls, en combinación con radioterapia y/o con al menos un agente antlcancerígeno.