Derivados de pirazol como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el mismo.

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de Fórmula (Ia) y las sales, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquilarilo C1-C6, arilo, -cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, y nitro; y donde alquilo arilo y heteroarilo C1-C6,se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo

(C2-C6), alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carboxamida alquil C1-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonilo alquiltio C1-C6, alquilureílo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquinilo C2-C6, amino, carbo-C1-C6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, -cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C6, dialquil C2-C6 15 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil C1-C6 sulfinilo, haloalquil C1-C6 sulfonilo, haloalquiltio C1-C6, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfonamida y tiol; o

R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un grupo carbociclilo C3-C7 o un grupo heterociclilo C3-C7 sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo (C2-C6), alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 20 carboxamida alquil C1-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonilo alquiltio C1-C6, alquil C1-C6 ureílo alquil C1-C6 amino alquinilo C2-C6, amino, carbo-C1-C6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquil C2-C6 amino, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil C1-C6 sulfinilo, haloalquil C1-C6 sulfonilo, haloalquiltio C1-C6, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, sulfonamida y tiol; R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y arilo; y donde arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo (C2-C6), alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carboxamida alquil C1-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonilo alquiltio C1-C6, alquil C1-C6 ureílo, alquil C1-C6 amino alquinilo C2-C6, amino, carbo-C1-C6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, -cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C6, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil C1-C6 sulfinilo, haloalquil C1-C6 sulfonilo, haloalquiltio C1-C6, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfonamida y tiol;

A y X son cada uno -CH2CH2-, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, alquilo C1-C3, carboxi, ciano, haloalquilo C1-C3, halógeno, hidroxilo y oxo; J es -CH2CH2-o -C(≥NOMe)CH2-sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, alquilo C1-C3, carboxi, ciano, haloalquilo C1-C3, halógeno, hidroxilo y oxo; y Ar es arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo (C2-C6), alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carboxamida alquil C1-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonilo alquiltio C1-C6, alquil C1-C6 ureílo alquil C1-C6 amino alquinilo C2-C6, amino, carbo-C^C6-alcoxi, 40 carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquil C2-C6 amino, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil C1-C6 sulfinilo, haloalquil C1-C6 sulfonilo, haloalquiltio C1-C6, halógeno, heterociclilo C3-C7, hidroxilo, nitro, sulfonamida y tiol; con la condición de que dicho compuesto sea diferente de:

1-((4-(1 H-pirazol-3-carbonil)piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-1H-indol-3-il)etano-1,2-diona.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/021182.

Solicitante: ARENA PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 6154 Nancy Ridge Drive San Diego, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: TEEGARDEN, BRADLEY, STRAH-PLEYNET, SONJA, CHOI,JIN SUN KAROLINE, XIONG,YIFENG, DOSA,PETER I, SMITH,BRIAN M, CHERRIER,MARTIN C, ULLMAN,BRET.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/415 (1,2-Diazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/14 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de pirazol como moduladores del receptor de la serotonlna 5-HT2A útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el mismo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a determinados derivados de pirazol de Fórmula (la) y a composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor de la serotonina 5-HT2a. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles en el tratamiento del insomnio y los trastornos relacionados con el sueño, agregación plaquetaria, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, ictus, fibrilación atrial, reducción del riesgo de formación de coágulos sanguíneos, asma o sus síntomas, agitación o sus síntomas, trastornos del comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánica o por NOS, trastornos psicóticos, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia por NOS y trastornos relacionados, trastornos relacionados con la diabetes, leucoencefalopatía progresiva multifocal y similares.

Se describen también en el presente documento métodos para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de la serotonina 5-HT2A junto con otros agentes farmacéuticos administrados por separado o juntos.

Antecedente de la invención

Receptores de la serotonina

Los receptores de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) son una clase importante de receptores acoplados a la proteína G. Se cree que la serotonina tiene un papel en los procesos relacionados con el aprendizaje y la memoria, sueño, termorregulación, el estado de ánimo, actividad motora, dolor, conducta sexual y agresiva, el apetito, regulación neurodegenerativa, y ritmos biológicos. No resulta sorprendente que la serotonina esté unida a estados patofisiológicas tales como la ansiedad, depresión, trastornos obsesivos compulsivos, esquizofrenia, suicidio, autismo, migraña, emesis, alcoholismo, y trastornos neurodegenerativos. Con respecto a las soluciones para tratamientos antipsicóticos centradas en los receptores de la serotonina, estos tipos de agentes terapéuticos pueden dividirse generalmente en dos clases, los "típicos" y los "atípicos." Ambos tienen efectos antipsicóticos, pero los típicos incluyen también efectos secundarios concomitantes relacionados con las funciones motoras (síndromes extrapiramidales, por ejemplo, relamerse los labios, balanceo de la lengua, movimiento locomotor, etc.). Se cree que dichos efectos secundarios están asociados a que los compuestos interactúan con otros receptores, tales como el receptor D2 de la dopamina humana en la ruta nigroestriatal. Por lo tanto, se prefiere un tratamiento atípico Se considera que haloperidol es un antipsicótico típico, y se considera que clozapina es un antipsicótico atípico.

Los receptores de la serotonina se dividen en siete subfamilias, denominadas 5-HT a 5-HT7, inclusive. Estas subfamilias se dividen además en subtipos. Por ejemplo, la subfamilia 5-HT2 se divide en tres subtipos de receptores: 5-HT2a, 5-HT2Bi y 5-HT2C. El receptor 5-HT2c humano se aisló y clonó por vez primera en 1987, y el receptor 5-HT2c humano se aisló y clonó por vez primera en 199. Se cree que estos dos receptores son el sitio de acción de los fármacos alucinógenos. De manera adicional, se cree que los antagonistas de los receptores 5-HT2a y 5-HT2c son útiles en el tratamiento de la depresión, ansiedad, psicosis, y trastornos de la alimentación.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención abarca determinados derivados de pirazol tal como se muestra en la Fórmula (la):

o una sal, solvato o hidrato de los mismos; donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci-C6, alquiladlo Ci-C6, arilo, -cicloalquilo C3-C7, haloalquilo Ci-C6, halógeno, heteroarilo, y nitro; y donde alquilo arilo y heteroarilo Ci-C6,se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo Ci-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo (C2-Ce), alcoxi C1-C6, alquilo Ci-C6, alquil Ci-C6 carboxamida alquil C1-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo alquil C1-C6 sulfonilo alquiltio Ci-C6, alquilureílo C1-C6, alquilamino Ci-C6, alquinilo Ci-C6, amino, carbo-Ci-C6-alcoxi, carboxamida,

O

(la)

carboxi, daño, -cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C6, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6Sulfonamlda, haloalcoxl C1-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquil C1-C6 sulfinllo, haloalquil Ci-C6 sulfonilo, haloalqulltlo Ci-C6, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfonamida y tiol; o

R' y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un grupo carbociclilo C3-C7 o un grupo heterociclilo C3-C7 sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustltuyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en adío C1-C6, aciloxi Ci-C6, alquenllo (C2-C6), alcoxl Ci-C6, alquilo Ci-C6, alquil Ci-C6 carboxamida alquil Ci-C6 sulfonamida, alquil Ci-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonilo alquiltio Ci-C6, alquilureílo Ci-C6, alquilamino Ci-C6, alquinilo C2-C6, amino, carbo-Ci-C6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, -cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C6, ¡alquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquil Ci-C6 sulfinilo, haloalquil C1-C6 sulfonilo, haloalquiltio Ci-C6, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, sulfonamida y tiol;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y arilo; y donde arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo Ci-C6, aciloxi Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carboxamida alquil Ci-C6 sulfonamida alquil Ci-C6 sulfinilo, alquil Ci-C6 sulfonilo, alquiltio C1-C6, alquilureílo C1-C6, alquilamino Ci-C6, alquinilo C2-C6, amino, carbo-Ci-C6-alcox¡, carboxamida, carboxi, ciano, -cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C6, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil Ci-C6 sulfinilo, haloalquil Ci-C6 sulfonilo, haloalquiltio C1-C6, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfonamida y tiol;

A y X son cada uno -CH2CH2-, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C4, alquilo C1-C3, carboxi, ciano, haloalquilo C1-C3, halógeno, hidroxilo y oxo; J es -CH2CH2-o -C(=NOMe)CH2-sustitu¡do cada uno opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C4, alquilo C1-C3, carboxi, ciano, haloalquilo C1-C3, halógeno, hidroxilo y oxo; y

Ar es arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo (C2-C6), alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquil Ci-C6 carboxamida alquil Ci-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonilo alquiltio C1-C6, alquilureílo Ci-C6, alquilamino Ci-C6, alquinilo C2-C6, amino, carbo-Ci-C6-alcox¡, carboxamida, carboxi, ciano, -cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C6, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi C-i-Ce, haloalquilo C1-C6, haloalquil Ci-C6 sulfinilo, haloalquil Ci-C6 sulfonilo, haloalquiltio Ci-C6, halógeno, heterociclilo C3-C7, hidroxilo, nitro, sulfonamida y tiol.

Un aspecto de la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

Se describen también en el presente documento métodos para... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de Fórmula (la) y las sales, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

Ar'

donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno Independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquiladlo C1-C6, arilo, -cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarllo, y nitro; y donde alquilo arilo y heteroarilo C1-C6,se sustituyen opclonalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustltuyentes seleccionados Independientemente entre adío Ci-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo (C2-Ce), alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquil C1-C6 carboxamlda alquil C1-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonllo alquiltio C1-C6, alquilureílo C1-C6, alqullamlno C1-C6, alqulnilo C2-C6, amino, carbo-Ci-C6-alcoxi, carboxamlda, carboxl, clano, -cicloalquilo C3-C7, dlalqullamlno C2-C6, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxl Ci-6, haloalquilo C1-C6, haloalquil Ci-C6 sulfinilo, haloalquil Ci-C6 sulfonllo, haloalqulltlo C1-C6, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfonamida y tiol; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un grupo carbociclllo C3-C7 o un grupo heterociclllo C3-C7 sustituido cada uno opclonalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre adío C1-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo (C2-C6), alcoxl C1-C6, alquilo Ci-C6, alquil Ci-C6 carboxamlda alquil C1-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonilo alquiltio Ci-C6, alquil Ci-C6 ureílo alquil Ci-6 amino alquinilo C2-C6, amino, carbo-Ci-C6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquil C2-C6 amino, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil C1-C6 sulfinilo, haloalquil C1-C6 sulfonilo, haloalquiltio Ci-C6, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, sulfonamida y tiol;

R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y arilo; y donde arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo (C2-C6), alcoxi Ci-Ce, alquilo Ci-C6, alquil Ci-Ce carboxamida alquil C1-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonilo alquiltio Ci-C6, alquil Ci-C6 ureílo, alquil Ci-C6 amino alquinilo C2-C6, amino, carbo-Ci-C6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, -cicloalquilo C3-C7, dialquilamino C2-C6, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquil Ci-C6 sulfinilo, haloalquil C1-C6 sulfonilo, haloalquiltio C1-C6, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfonamida y tiol;

A y X son cada uno -CH2CH2-, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, alquilo C1-C3, carboxi, ciano, haloalquilo C1-C3, halógeno, hidroxilo y oxo; J es -CH2CH2- -C(=NOMe)CH2-sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, alquilo C1-C3, carboxi, ciano, haloalquilo C1-C3, halógeno, hidroxilo y oxo; y Ar es arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alquenilo (C2-C6), alcoxi C1-C6, alquilo Ci-C6, alquil Ci-C6 carboxamida alquil C1-C6 sulfonamida alquil C1-C6 sulfinilo, alquil Ci-C6 sulfonilo alquiltio Ci-C6, alquil Ci-C6 ureílo alquil C1-C6 amino alquinilo C2-C6, amino, carbo-CAC6-alcoxi, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquil C2-C6 amino, dialquil C2-C6 carboxamida, dialquil C2-C6 sulfonamida, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-6, haloalquil C1-C6 sulfinilo, haloalquil Ci-C6 sulfonilo, haloalquiltio Ci-C6, halógeno, heterociclilo C3-C7, hidroxilo, nitro, sulfonamida y tiol; con la condición de que dicho compuesto sea diferente de:

1-((4-(1 H-pirazol-3-carbonil)piperazin-1 -il)-2-(4-fluoro-1 H-indol-3-il)etano-1,2-diona.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; seleccionado entre los compuestos que tienen la Fórmula (le) y

las sales, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; seleccionado entre los compuestos que tienen la Fórmula (le) y las sales, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

(le)

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde cada R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo Ci-C6, alquiladlo Ci-Ce, arilo, -cicloalquilo C3-C7, haloalquilo Ci-Ce, halógeno, heteroarilo y nitro.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde cada R1 y R2 se seleccionan Independientemente entre H, metilo, etilo, isopropilo, t-butllo, 2-metllfenllo, fenllo, ciclopropilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, yodo, furan-2-ilo y nitro.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 se selecciona entre H, alquilo Ci-C6 y arilo; y donde arilo está sustituido opcionalmente con alcoxi Ci-Ce.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 se selecciona entre H, metilo, etilo, t-butilo, fenilo y 4-metoxifenilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde A y X son cada uno -CH2CH2-, sustituido cada uno opcionalmente con alquilo C1-C3.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde A y X son cada uno -CH2CH2-, sustituido cada uno opcionalmente con metilo.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde J es -CH2CH2-sustituido opcionalmente con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, hidroxilo, oxo y =NO-alquilo C1-C3.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde J es -CH2CH2-, -C(=NOCH3)CH2-, -C=OCH2-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, o -CHOHCH2-.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde Ar es arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi CrCe, alquil Ci-Ce sulfonilo haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, halógeno y heterociclilo.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde Ar es naftilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo y

6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; seleccionado entre los siguientes compuestos y las sales, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

2-[4-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;

(4-Bromo-1-metil-1H-pirazol-3-ilH4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il)}-metanona;

1- ((4-Fluoro-fenil)-2-[4-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona;

2- [4-(4-Bromo-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; 5-{2-[4-(4-Bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etil}-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 2-[((S)-4-(4-cloro-1-metil-1FI-pirazol-3-carbonil)-3-metil-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; 2-[4-(4-cloro-1-etil-1FI-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; (4-Bromo-1-metil-1FI-pirazol-3-il)-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-metanona; 2-[((S)-4-(4-Bromo-1-metil-1FI-pirazol-3-carbonil)-3-metil-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; 2-[4-(4-cloro-1-metí 1-1 Fi-pirazol-3-carbon¡l)-p¡peraz¡n-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;

1- ((4-Fluoro-fenil)-2-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona;

2- [((R)-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; 2-[4-(4-Bromo-1-metil-1FI-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; 2-[4-(4-Bromo-1-metil-1FI-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(3-fluoro-fenil)-etanona; 2-[((R)-4-(4-Bromo-1-metil-1FI-pirazol-3-carbonil)-2-metil-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;

(4-cloro-1 -etil-1 H-p¡razol-3-il)-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-et¡l]-p¡peraz¡n-1 -il}-metanona; 2-[4-(1-ferc-Butil-5-met¡l-1H-pirazol-3-carbon¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-1-(4-fluoro-fen¡l)-etanona;

2-[4-(4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-carbon¡l)-piperazin-1 -il]-1-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-etanona;

1- ((4-Fluoro-fen¡l)-2-{4-[1-(4-metox¡-fenM)-5-fen¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l]-p¡peraz¡n-1-M}-etanona;

2- [4-(5-ferc-Butil-2-met¡l-2H-pirazol-3-carbon¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-1-(4-fluoro-fen¡l)-etanona;

(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-14-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperaz¡n-1 -il}-metanona;

(4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-p¡perazin-1 -i l}-metanona;

2-[4-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-carbon¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-1-(4-metanosulfonil-fen¡l)-etanona;

(4-cloro-1-metil-1 H-p¡razol-3-il)-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-metanona;

2-[4-(4-Bromo-1-met¡l-1H-pirazol-3-carbonll)-p¡peraz¡n-1-¡l]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona O-metli-oxIma; (4-Bromo-2,5-dimet¡l-2H-pirazol-3-¡l)-{4-[2-(4-fluoro-fenll)-et¡l]-p¡perazin-1-il}-metanona;

1 -((4-Fluoro-fenil)-2-[4-(1 -metil-4-o-tolil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-etanona; 2-[4-(4-Bromo-1-met¡l-1FI-pirazol-3-carbon¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-1-(4-tr¡fluorometoxi-fenil)-etanona;

2-[4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-1 -(3-fluoro-fenil)-etanona;

1 -((4-Fluoro-fenil)-2-[4-(5-metil-2-fenil-2H-p¡razol-3-carbon¡l)-p¡perazin-1 -il]-etanona; (4-Bromo-2-metil-2FI-p¡razol-3-il)-{4-[2-(4-fluoro-fen¡l)-et¡l]-p¡peraz¡n-1-il}-metanona; 2-[4-(5-Ciclopropil-4-fluoro-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-1 -(4-fluoro-fenil)-etanona; 2-[4-(4-Bromo-1-met¡l-1FI-pirazol-3-carbon¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-1-(4-tr¡fluorometil-fenil)-etanona;

(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-metanona;

1 -((4-Fluoro-fenil)-2-[4-(1 -metil-5-tr¡fluorometil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-etanona;

(4-Bromo-1 -metil-1 H-p¡razol-3-il)-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-p¡peraz¡n-1 -il}-metanona; 2-[4-(5-etil-4-fluoro-1H-plrazol-3-carbonil)-p¡peraz¡n-1-¡l]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;

(4-Bromo-1 -metil-1 H-p¡razol-3-il)-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-p¡peraz¡n-1 -il}-metanona;

2-[4-(4-cloro-1 -metí 1-1 Fi-pirazol-3-carbonil)-plperaz¡n-1-¡l]-1-(4-cloro-fenil)-etanona;

2-[4-(4-cloro-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1 -il]-1 -(4-fluoro-fenil)-etanona; {4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-(2-met¡l-2H-pirazol-3-¡l)-metanona; 2-[4-(4-Fluoro-5-met¡l-1H-pirazol-3-carbonil)-plperaz¡n-1-¡l]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;

(4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-(4-phenetil-piperazin-1 -il)-metanona;

(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperaz¡n-1 -¡l}-metanona;

1 -((4-Fluoro-fenil)-2-[4-(5-isopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-p¡peraz¡n-1 -il]-etanona;

(4-cloro-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-p¡peraz¡n-1 -il}-metanona;

1- ((4-Fluoro-fenll)-2-[4-(4-iodo-1-metí 1-1 Fi-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona;

2- [4-(4-Bromo-1 -metil-1 Fi-pirazol-3-carbonll)-piperazin-1-il]-1-(3,4-difluoro-fenil)-etanona; 5-{2-[4-(4-Bromo-1-metil)-1FI-p¡razol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-acetil}-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona;

1- ((4-Fluoro-fenll)-2-[4-(5-met¡l-2FI-p¡razol-3-carbon¡l)-piperazin-1-il]-etanona (4-Bromo-1,5-dlmetil-1FI-pirazol-3-il)-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-metanona;

2- [4-(4-Bromo-5-metil-1FI-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; (4-Bromo-1,5-dlmetil-1FI-pirazol-3-il)-{(S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-metil-piperazin-1-il}-metanona; (4-Bromo-1-metll-1FI-pirazol-3-¡l)-{(S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-metil-piperazin-1-il}-metanona; (4-Bromo-1-metll-1FI-pirazol-3-il)-{4-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-metanona; {4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-(5-isopropil-2H-pirazol-3-il)-metanona; 2-[4-(4-cloro-5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;

(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-{(S)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil)-3-metil-piperazin-1-il}-metanona;

(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-{(R)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-metil-piperazin-1-il}-metanona;

(4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-metanona;

(1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-il)-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-metanona;

2-[4-(4-cloro-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; (4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propil]-piperazin-1-il}-metanona;

2-[4-(4-Bromo-1-metil-1 H-p¡razol-3-carbon¡l)-piperazin-1-il]-1-naftalen-2-il-etanona;

2-[4-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(2-metoxi-fenil)-etanona;

1- ((4-Fluo ro-fe n i I )-2-[4-(5-f u ra n-2-i I-1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona;

{4-[2-(4-FI u oro-fe n i I )-eti l]-piperazin-1-i l}-( 5-meti I-1 H-pirazol-3-il)-metanona

2- [4-(4-Bromo-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;

(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-propil]-piperazin-1 -i l}-metanona;

2-[4-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-cloro-fenil)-etanona;

2-[4-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(2-fluoro-fenil)-etanona; 1-((4-Fluoro-fenil)-2-[4-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona;

(4-Bromo-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-{(R)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-metil-piperazin-1-il}-metanona;

1-((4-Fluo ro-fe n i I )-2-[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona;

(4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-{(R)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-metil-piperazin-1-il}-metanona;

1- ((4-Fluoro-fenil)-2-[4-(5-nitro-1 H-p¡razol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona;

(4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-piperazin-1-il}-metanona;

2- [((S)-4-(4-Bromo-1,5-dimetil-1 H-p¡razol-3-carbonil)-2-metil-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; 2-[4-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona;

2-[((S)-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-2-metil-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona; 2-[4-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(2,4-difluoro-fenil)-etanona;

2-[((S)-4-(4-Bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l)-2-metil-piperaz¡n-1-¡l]-1-(4-fluoro-fen¡l)-etanona; {4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-(1 -metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-metanona;

(4-Bromo-1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)-{4-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-metanona; y (4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-{4-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-metanona.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; seleccionado entre el siguiente compuesto y las sales,, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

2-[4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; seleccionado entre el siguiente compuesto y las sales, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

2-[((S)-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-3-metil-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; seleccionado entre el siguiente compuesto y las sales, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

2-[4-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; seleccionado entre el siguiente compuesto y las sales, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

2-[((S)-4-(4-Bromo-1-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-3-metil-piperazin-1-il]-1-(4-fluoro-fenil)-etanona.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador farmacéuticamente aceptable.

2. Un procedimiento para preparar una composición que comprende premezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador farmacéuticamente aceptable.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en el tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT2A-

23. un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en el tratamiento de un trastorno del sueño.

24. un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en el tratamiento de:

una dlsomnla; insomnio, o una parasomnia.

25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en el aumento de la onda del sueño lenta.

26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en la mejora de la consolidación del sueño.

27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en la mejora del mantenimiento del sueño.

28. Un compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en combinación un antlhlstamínico.

29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, o esquizofrenia por NOS.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia junto con un antagonista del receptor de la dopamina D2.

31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para el uso en:

el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarlas; el tratamiento del Infarto de miocardio; el tratamiento de un ataque isquémico transitorio; el tratamiento de la angina;

el tratamiento del ictus; el tratamiento de la fibrilación atrial; el tratamiento de una dolencia asociada con la agregación plaquetaria; reducir el riesgo de formación de coágulos de sangre en un individuo; el tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes; el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva; el tratamiento de la hipertensión; o el tratamiento del dolor.

32. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT2A-

33. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.

34. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una disomnia; Insomnio, o una parasomnia.

35. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para aumentar la onda del sueño lenta.

36. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para mejorar la consolidación del sueño.

37. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para mejorar el mantenimiento del sueño.

38. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 37, donde el medicamento es para el uso junto con un antihistamínlco.

39. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, o esquizofrenia por NOS.

4. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia junto con un antagonista del receptor de la dopamina D2.

41. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento:

para el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias;

para el tratamiento del Infarto de miocardio;

para el tratamiento de un ataque isquémico transitorio;

para el tratamiento de la angina;

para el tratamiento del ictus;

para el tratamiento de la fibrilación atrial;

para el tratamiento de una dolencia asociada con la agregación plaquetaria;

la reducción del riesgo de formación de coágulos de sangre en un individuo;

para el tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes;

para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva;

para el tratamiento de la hipertensión; o

para el tratamiento del dolor.