DERIVADOS DE PIRAZINA FLUORESCENTES Y MÉTODO DE USO DE LOS MISMOS EN LA EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL.

Un compuesto de Formula en la que: cada uno de X1 y X2 es independientemente -CN,

-CO2R1, -CONR2R3, -COR4, -SOR5, -SO2R6, -SO2R7 y PO1R8R9; cada uno de Y1 e Y2 es independientemente -OR10, -SR11, -NR12R13, -N(R14)COR15 o Z1 se selecciona entre un enlace directo, -CR16R17-, -O-, -NR18-, -NCOR19-, -S-,-SO- o -SO2-; cada uno de R1 a R9, R11 a R14 y R16 a R19 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O-(CH2)2-O)a-R40, alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5-C10, -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, - (CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3- -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3, -(CH2)aPO3H2, - (CH2)aPO3H-, -(CH2)aPO3 -, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H- o-(CH2)aOPO3; R10 se selecciona entre alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O-(CH2)2-O),-R40, alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5-C10, -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3 -, -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3 -, - (CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3 -, -(CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H-, -(CH2)aPO3 -, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H- o - (CH2)aOPO3; R15 se selecciona entre hidrogeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O-(CH2)2-O)3-R40, -(CH2)3OH, - (CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3-, -(CH2)aOSO3)H, - (CH2)aOSO3, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3, - (CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H', -(CH2)aPO3=, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)3OPO3H- y -(CH2)aOPO; 20 R40 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5-C10, -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, - (CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3 -, -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3 -, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3 -, -(CH2)aPO3H2, - (CH2)aPO3H-, -(CH2)aPO3=, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H- y -(CH2)aOPO3; t a, m y n varian de 1 a 6; con la condicion de que si: cada uno de X1 y X2 es independientemente -CN, -CO2R1 o -CONR2R3; cada uno de Y1 e Y2 es independientemente -NR12R13 o; y Z1 es un enlace directo, entonces: cada uno de R1, R2, R3, R12 y R13 no sea independientemente hidrogeno, alquilo C1-C10 o arilo C1-C10; y m, n, N y Z1 no formen juntos un anillo de 5 o 6 miembros

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07013568.

Solicitante: Mallinckrodt LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 675 MCDONNELL BOULEVARD HAZELWOOD, MO 63042 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: NEUMANN, WILLIAM, L., RAJAGOPALAN, RAGHAVAN, DORSHOW, RICHARD, B., MOORE,DENNIS,A.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 22 de Diciembre de 2005.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4965 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas no condensadas.
  • C07D241/26 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › con átomos de nitrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2375395_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de pirazina fluorescentes y método de uso de los mismos en la evaluación de la función renal Campo de la invención La invención se refiere a derivados de pirazina que pueden caracterizarse como colorantes de pequeña molécula hidrófilos capaces de absorber y/o desprender energía espectral en el espectro visible y/o cercana al infrarrojo. Antecedentes La insuficiencia renal aguda (ARF) es una dolencia común en los pacientes que ingresan en hospitales médicoquirúrgicos generales. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollan ARF mueren y los que sobreviven se enfrentan notablemente a morbilidad aumentada y hospitalización prolongada [1]. Se cree que el diagnóstico precoz es generalmente crítico, porque la insuficiencia renal frecuentemente es asintomática y requiere típicamente un seguimiento cuidadoso de los marcadores de la función renal en la sangre. Es altamente deseable el control dinámico de la función renal de los pacientes para minimizar el riesgo de disfunción renal aguda provocada por diversas afecciones clínicas, fisiológicas y patológicas [2-6]. Este control dinámico es particularmente importante en el caso de pacientes críticamente enfermos o lesionados, ya que un gran porcentaje de estos pacientes tienden a enfrentarse al riesgo de insuficiencia múltiple orgánica (MOF) potencialmente resultando en muerte [7, 8]. El MOF es una disfunción secuencial de los pulmones, hígado y riñones y está inducida por una o más lesiones pulmonares agudas (ALI), síndrome del distrés respiratorio en adultos (ARDS), hipermetabolismo, hipotensión, foco inflamatorio persistente y síndrome septicémico. Las características histológicas comunes de hipotensión y choque que conducen a MOF generalmente incluyen necrosis tisular, congestión vascular, edema intersticial y celular, hemorragia y micro trombos. Estos cambios generalmente afectan a los pulmones, hígado, riñones, intestino, glándulas adrenales, cerebro y páncreas en orden o frecuencia descendente [9]. La transición a partir de etapas tempranas del trauma para el MOF clínico generalmente se corresponde con un grado particular de disfunción hepática y renal así como con un cambio en el riesgo de mortalidad de aproximadamente el 30% hasta aproximadamente el 50% [10]. Tradicionalmente, la función renal de un paciente se ha determinado usando mediciones en bruto de la producción de orina del paciente y niveles de creatinina en plasma [11-13]. Con frecuencia estos dolores son engañosos porque dichos valores se ven afectados por la edad, estado de hidratación, perfusión renal, masa muscular, ingesta de la dieta y muchas otras variables clínicas y antropométricas. Además, es difícil correlacionar un solo valor obtenido varias horas después del muestreo con otros eventos fisiológicos importantes tales como presión arterial, rendimiento cardiaco, estado de hidratación y otros eventos clínicos específicos (por ejemplo hemorragia, bactericemia, situaciones de ventilación y otras). Con respecto a procedimientos de control renal convencionales, puede realizarse una aproximación de la tasa de filtración glomerular del paciente mediante un procedimiento de recogida de orina de 24 horas que (como el nombre sugiere) típicamente requiere aproximadamente 24 horas para la recogida de la orina, varias horas más para el análisis y una técnica de recogida clínica meticulosa. Desgraciadamente, la duración prolongada y significativa no deseable de este procedimiento convencional puede reducir la probabilidad de tratar eficazmente al paciente y/o salvar el riñón (los riñones). Como un inconveniente adicional a este tipo de procedimiento, la repetición de datos tiende a ser igualmente engorrosa de obtener así como los datos adquiridos originalmente. Ocasionalmente, deben apostarse cambios en la creatinina sérica de un paciente basándose en los valores de medición tales como los electrolitos urinarios del paciente y la osmolalidad así como los cálculos derivados tales como "índice de insuficiencia renal" y/o "excreción fraccional de sodio". Dichos ajustes de la creatinina sérica indeseablemente tienden a requerir la recogida contemporánea de muestras adicionales de suero y orina y, después de algún tiempo, cálculos adicionales. Frecuentemente, la dosificación de la medicación se ajusta para la función renal y por lo tanto puede ser igualmente inexacta, igualmente retrasada y es difícil de volver a evaluar ya que la dosificación está basada en los valores y cálculos de medición. Por último, las decisiones clínicas en la población críticamente enferma es frecuentemente tan importante en su temporización como lo es en su precisión. Por lo tanto, existe una necesidad para desarrollar composiciones, dispositivos y métodos mejorados para la medición de la función renal (por ejemplo, GFR) usando radiación no ionizante. La disponibilidad de una medida en tiempo real, repetible y precisa de la velocidad de excreción renal usando marcadores exógenos bajo una diversidad de circunstancias representaría una mejora sustancial sobre cualquier método actualmente disponible o ampliamente practicado. Además, dado que dicha invención dependerá en gran medida de la eliminación renal del marcador (o marcadores) exógeno, la medición será idealmente absoluta y, por lo tanto, requerirá preferiblemente poca o ninguna interpretación subjetiva basándose en la edad, masa muscular, presión arterial y similares. De hecho, una invención de este tipo permitiría la evaluación de la función renal en circunstancias particulares en momentos de tiempo particulares. Se sabe que los riñones generalmente pueden excretar sustancias aniónicas, hidrófilas [14]. La eliminación renal típicamente se produce mediante dos rutas: filtración glomerular y secreción tubular. La secreción tubular puede 2 E07013568 29-11-2011   caracterizarse como un proceso de transporte activo, y por tanto, las sustancias se aclaran mediante esta ruta típicamente muestran las propiedades específicas con respecto al tamaño, carga y lipofilia. La mayoría de los sustratos que atraviesan los riñones se filtran a través de los glomérulos (un pequeño grupo de capilares entrelazados en el cuerpo de MALPIGIO del riñón. En la Figura 1 se muestran ejemplos de sustancias exógenas que puede eliminar el riñón mediante filtración glomerular (en lo sucesivo en este documento denominados "agentes GFR") e incluyen creatinina (1), o-yodohipurano (2) y 99c Tc-DTPA (3) [15-17]. Los ejemplos de sustancias exógenas que pueden someterse a eliminación renal mediante la secreción tubular incluyen 99c Tc- MAG3 (4) y otras sustancias conocidas en la técnica [15, 14, 19]. El 99c Tc-MAG3 (4) se usa ampliamente para evaluar la función renal aunque la escintigrafía gamma así como la medición del flujo sanguíneo renal como una desventaja para las sustancias ilustradas en la Figura 1, o-yodohipurano (2), 99c Tc-DTPA (3) y 99c Tc-MAG (4) incluyen radio isótopos que permiten detectar al mismo. Incluso si no iban a utilizarse análogos no radioactivos (por ejemplo, como un análogo de o-yodohipurano (2)) u otras sustancias no radiactivas para el control de la función renal, dicho control requerirá el uso de radiación ultravioleta no deseable para la excitación de estas sustancias. Actualmente en el mercado no existe disponible ningún método fiable, continuo y repetible para la evaluación de la función renal específica usando un agente renal exógeno no radiactivo. Entre los métodos no radiactivos, la medición por fluorescencia tiende a ofrecer la mayor sensibilidad. En principio, hay dos estrategias generales para diseñar agentes renales. La primera estrategia implicaría la potenciación de la fluorescencia de los agentes renales conocidos que son intrínsecamente emisores pobres (por ejemplo complejos del metal lantánido) [21, 22] y la segunda estrategia implicaría la transformación de colorantes altamente fluorescentes (que son intrínsecamente lipófilos) en especies aniónicas, hidrófilas para obligarlas a eliminarse a través de los riñones. Por consiguiente, sería bastante deseable transformar colorantes muy fluorescentes en especies aniónicas, hidrófilas. Más particularmente, sería bastante deseable identificar moléculas fluorescentes pequeñas apropiadas y leer dichas moléculas hidrófilas. En la Figura 2 se muestran ejemplos de colorantes que pueden absorber la luz en las regiones visibles y/o regiones NIR. Frecuentemente estos colorantes son de tamaño relativamente grande, contienen anillos aromáticos múltiples y son muy lipófilos en comparación con las estructuras mostradas en la Figura 1. Las moléculas lipófilas grandes casi siempre se eliminan mediante el sistema hepatobiliar y no se eliminan fácilmente mediante las rutas renales. Por ejemplo, la Figura 3 muestra que el colorante cianina... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

cada uno de X 1 y X 2 es independientemente -CN, -CO2R 1 , -CONR 2 R 3 , -COR 4 , -SOR 5 , -SO2R 6 , -SO2R 7 y PO1R 8 R 9 ; cada uno de Y 1 e Y 2 es independientemente -OR 10 , -SR 11 , -NR 12 R 13 , -N(R 14 )COR 15 o Z 1 se selecciona entre un enlace directo, -CR 16 R 17 -, -O-, -NR 18 -, -NCOR 19 -, -S-,-SO- o -SO2-; cada uno de R 1 a R 9 , R 11 a R 14 y R 16 a R 19 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O-(CH2)2-O)a-R 40 , alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5-C10, -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, - (CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3- -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3, -(CH2)aPO3H2, - (CH2)aPO3H - , -(CH2)aPO3 - , -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H - o-(CH2)aOPO3; R 10 se selecciona entre alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O-(CH2)2-O),-R 40 , alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5-C10, -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3 - , -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3 - , - (CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3 - , -(CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H - , -(CH2)aPO3 - , -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H- o - (CH2)aOPO3; R 15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O-(CH2)2-O)3-R 40 , -(CH2)3OH, - (CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3-, -(CH2)aOSO3)H, - (CH2)aOSO3, -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3, - (CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H', -(CH2)aPO3=, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)3OPO3H - y -(CH2)aOPO; R 40 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5-C10, -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, - (CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3 - , -(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3 - , -(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3 - , -(CH2)aPO3H2, - (CH2)aPO3H - , -(CH2)aPO3=, -(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H - y -(CH2)aOPO3; t a, m y n varían de 1 a 6; con la condición de que si: cada uno de X 1 y X 2 es independientemente -CN, -CO2R 1 o -CONR 2 R 3 ; cada uno de Y 1 e Y 2 es independientemente -NR 12 R 13 o; y Z 1 es un enlace directo, entonces: cada uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 12 y R 13 no sea independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10 o arilo C1-C10; y m, n, N y Z 1 no formen juntos un anillo de 5 ó 6 miembros. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: cada uno de X 1 y X 2 se selecciona independientemente entre -CN, -CO2R 1 o -CONR 2 R 3 ; cada uno de Y 1 e Y 2 es independientemente-NR 12 R 13 o cada uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 12 y R 13 es independientemente hidrógeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O- (CH2)2-O)2-R 40 , heteroarilo C5-C10, -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H y -(CH2)aSO3 - ; cada uno de R 16 a R 19 es independientemente hidrógeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O-(CH2)2-O)a-R 40 , alquilo C1-C10, arilo C5-C10, heteroarilo C5 a C10, (CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H y -(CH2)aSO3 - ; m es 1 ó 2; y n es 1. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: cada uno de X 1 y X 2 es -CN; cada uno de Y 1 e Y 2 se selecciona independientemente entre -NR 12 R 13 y 27 E07013568 29-11-2011   Z 1 se selecciona entre un enlace directo, -O-, -NR 18 -, -NCOR 19 -, -S-, -SO- o -SO2-; cada uno de R 12 y R 13 se selecciona independientemente entre alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O-(CH2)2-O)a- R 40 , -(CH2)aOH, (CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H o -(CH2)aSO3 - ; cada uno de R 18 y R 19 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -((CH2)2-O-(CH2)2-O)a-R 40 , alquilo C1- C10, -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H o -(CH2)aSO3 - ; m es 1 ó 2;y n es 1. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que: cada uno de Y 1 e Y 2 es -NR 12 R 13 , y cada uno de R 12 y R 13 es -(CH2)aCO2H. 5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que: cada uno de Y 1 e Y 2 es 6. Los compuestos de la reivindicación 2, en los que: cada uno de X 1 y X 2 es -CO2R 1 ; cada uno de Y 1 e Y 2 se selecciona independientemente entre -NR 12 R 13 y Z 1 se selecciona entre un enlace directo, -O-, -NR 18 -, -NCOR 19 -, -S-, -SO- o -SO3-; R 1 es hidrógeno; cada uno de R 12 y R 13 se selecciona independientemente entre alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O-(CH2)2-O)a- R 40 , -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H y -(CH2)aSO3 - ; y cada uno de R 18 y R 19 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo polihidroxilado C3-C6, -((CH2)2-O- (CH2)2-O)a-R 40 , alquilo C1-C10, -(CH2)aOH, -(CH2)aCO2H, -(CH2)aSO3H o -(CH2)aSO3 - . 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que cada uno de Y 1 e Y 2 es -NR 12 R 13 ; y cada uno de R 12 y R 13 es -(CH2)aCO2H. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que cada uno de Y 1 e Y 2 es 28 E07013568 29-11-2011   29 E07013568 29-11-2011   E07013568 29-11-2011   31 E07013568 29-11-2011   32 E07013568 29-11-2011   33 E07013568 29-11-2011   34 E07013568 29-11-2011   E07013568 29-11-2011   36 E07013568 29-11-2011

 

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