DERIVADOS DE PIRAZINA COMO MODULADORES DE LOS CANALES DE SODIO PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR.

Derivados de pirazina como moduladores de los canales de sodio para el tratamiento del dolor La presente invención se refiere a derivados de pirazina. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de N-[6-amino-5-arilpirazin-2-il]carboxamida sustituidos con heteroarilo y a procedimientos para la preparación de, a intermedios utilizados en la preparación de, a composiciones que contienen, y a los usos de dichos derivados. Los derivados de pirazina de la presente invención son moduladores de canal de sodio y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente, en el tratamiento del dolor. Más particularmente, los derivados de pirazina de la invención son moduladores de NaV1.8. Los derivados de pirazina preferidos de la invención muestran una afinidad por el canal de NaV1.8 que es mayor que su afinidad por los canales de sodio sensibles a tetrodotoxina (TTX-S). Los derivados de pirazina más preferidos de la invención muestran al menos una selectividad de dos veces por el canal NaV1.8 en comparación con los canales de sodio sensibles a tetrodotoxina, y lo más preferiblemente una selectividad de 8 veces. El canal NaV1.8 es un canal de sodio controlado por voltaje que se expresa en nociceptores, las neuronas sensoriales responsables de la transducción de estímulos dolorosos. El canal de rata y el canal humano se han clonado en 1996 y 1998, respectivamente (Nature, 1996, 379: 257-262; Pain 1998 (Nov); 78 (2): 107-114). El canal NaV1.8 era conocido anteriormente como SNS (específico de neurona sensorial) y PN3 (periférico nervioso de tipo 3). El canal NaV1.8 es atípico porque muestra resistencia a los efectos bloqueantes de la toxina del pez globo tetrodotoxina, y se cree que es la base de las corrientes de sodio controladas por voltaje lentas y resistentes a tetrodotoxina (TTX-R) registradas en neuronas ganglionares de raíz dorsal. El análogo molecular más cercano al canal NaV1.8 es el canal NaV1.5, que es el canal de sodio cardiaco, con el que comparte aproximadamente un 60% de homología. El canal NaV1.8 se expresa lo más fuertemente en las células pequeñas de los ganglios de raíz dorsal (DRG). Se cree que éstas son las células C- y A-delta, que son los supuestos nociceptores polimodales, o sensores de dolor. En condiciones normales, el canal NaV1.8 no se expresa en ningún otro lugar que en subpoblaciones de neuronas DRG. Los canales NaV1.8 se cree que contribuyen al proceso de sensibilización de los DRG y también a la hiperexcitabilidad debida a lesión nerviosa. La modulación inhibidora de los canales NaV1.8 está dirigida a reducir la excitabilidad de los nociceptores, evitando que contribuyan al proceso excitatorio. Los estudios han mostrado que la supresión de NaV1.8 conduce a un fenotipo de dolor sordo, principalmente por problemas inflamatorios (A.N. Akopian et al., Nat. Neurosci., 1999, 2; 541-548), y que la reducción de NaV1.8 reduce los comportamientos de dolor, en este caso dolor neuropático (J. Lai et al., Pain, 2002 (ene); 95 (1-2): 143-152). Coward et al. y Yiangou et al. han mostrado que NaV1.8 parece expresarse en condiciones de dolor (Pain, 2000 (marzo); 85 (1-2): 41-50 y FEBS Lett. 2000 (11 de feb); 467 (2-3): 249-252). Se ha mostrado también que el canal NaV1.8 se expresa en estructuras relacionadas con la espalda y la pulpa dental, y hay evidencias de un papel en causalgia, afecciones intestinales inflamatorias y esclerosis múltiple (Bucknill et al., Spine 2002 (15 de ene); 27 (2): 135-140; Shembalker et al., Eur. J. Pain 2001; 5 (3): 319-323; Laird et al., J. Neurosci. 2002 (1 de oct); 22 (19): 8352-8356; Black et al., Neuroreport. 1999 (6 de abr); 10 (5): 913-918 y Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 11598-11602). Varios moduladores de canal de sodio son conocidos por utilizarse como anticonvulsivos o antidepresivos, tales como carbamazepina, amitriptilina, lamotrigina y riluzol, todos los cuales se dirigen a canales de sodio sensibles a tetrodotoxina (TTX-S) cerebrales. Dichos agentes TTX-S sufren efectos secundarios limitantes de la dosis, incluyendo vértigo, ataxia y somnolencia, debido principalmente a la acción de los canales TTX-S en el cerebro. El documento WO-A-03/051366 aborda inhibidores de proteína quinasa útiles para el tratamiento del cáncer. El documento WO-A-03/45924 aborda antagonistas de CRF1 útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el SNC. El documento WO-A-98/38174 aborda derivados de pirazina que se afirma que actúan como bloqueantes de canal de sodio. Es un objetivo de la invención proporcionar nuevos moduladores del canal NaV1.8 que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos preferidos deberían unirse potentemente al canal NaV1.8 mostrando poca afinidad por otros canales de sodio, particularmente los canales TTX-S, y mostrar actividad funcional como moduladores del canal NaV1.8. Deberían absorberse bien por el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Deberían ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada. Los derivados de pirazina preferidos de la presente invención son selectivos para el canal NaV1.8 frente a los canales de sodio sensibles a tetrodotoxina (TTX-S), conduciendo a mejoras en el perfil de efectos secundarios. Por lo tanto, los derivados de pirazina de la presente invención son potencialmente útiles en el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos, particularmente dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluyendo dolor post-quirúrgico y tipos mixtos de dolor que implican vísceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda y orofacial. Otras afecciones que pueden tratarse con los derivados de pirazina de la presente invención incluyen esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, osteoartritis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos intestinales funcionales, enfermedades intestinales inflamatorias, dolor asociado a dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, dolores de cabeza en racimo y de tensión, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia y causalgia. La invención proporciona un derivado de pirazina de fórmula (I): 2 E06809149 16-11-2011   o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R 1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o (b) un átomo de oxígeno o azufre y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, amino, alquil C1-C4-amino, di(alquil C1-C4)amino, alquil C1-C4-aminoalquilo C1-C4 y di(alquil C1-C4)aminoalquilo C1-C4; con la condición de que R 1 no sea imidazolilo, oxazolilo o 1,2,4-triazolilo; Ar es en las que indica el punto de unión al anillo de pirazina; y cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano y halo. En las definiciones anteriores, halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo y alcoxi, que contienen el número necesario de átomos de carbono, pueden ser no ramificados o ramificados. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los ejemplos de haloalquilo incluyen trifluorometilo. Los ejemplos específicos de R 1 incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo (cada uno sustituido opcionalmente como se especifica anteriormente). En un aspecto preferido (A), la invención proporciona un derivado de pirazina de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar es y R 1 y R 2 son como se definen anteriormente; más preferiblemente Ar es 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5diclorofenilo, 2,5-dicloro-3-metoxifenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2-cloro-5-metoxifenilo, 2,3-dicloro-5-metoxifenilo o 2cloro-5-cianofenilo. En un aspecto preferido (B), la invención proporciona un derivado de pirazina de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar es como se define anteriormente, en su aspecto más amplio o en un aspecto preferido según (A); y R 1 es pirazolilo o isoxazolilo, estando cada uno opcionalmente... [Seguir leyendo]

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R 1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o (b) un átomo de oxígeno o azufre y 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, amino, alquil C1-C4-amino, di(alquil C1-C4)amino, alquil C1-C4-aminoalquilo C1-C4 y di(alquil C1-C4)aminoalquilo C1-C4; con la condición de que R 1 no sea imidazolilo, oxazolilo o 1,2,4-triazolilo; Ar es en las que indica el punto de unión al anillo de pirazina; y cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano y halo. 2. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la que Ar es 3. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 ó 2, en la que cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno, metoxi, etoxi, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, cloro y flúor. 4. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno, metoxi, ciano, trifluorometilo, cloro y flúor. 5. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que Ar es 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,5-dicloro-3metoxifenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2-cloro-5-metoxifenilo, 2,3-dicloro-5-metoxifenilo o 2-cloro-5-cianofenilo. 6. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R 1 es pirazolilo o isoxazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4. . E06809149 16-11-2011   7. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R 1 es pirazolilo o isoxazolilo, estando cada uno sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo e isopropilo. 8. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R 1 es 3-metilisoxazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 5-isopropilisoxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-4-ilo o 3-etil-5-metilisoxazol-4-ilo. 9. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de: N-[6-amino-5-(2,3-diclorofenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2,5-diclorofenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2,5-dicloro-3-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2,3-dicloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-clorofenil)pirazin-2-il]-5-isopropilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-clorofenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2,3,5-triclorofenil)pirazin-2-il]-5-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-cloro-5-cianofenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-3-etil-5-metilisoxazol-4-carboxamida; N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[6-amino-5-(2,5-diclorofenil)pirazin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; y N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)pirazin-2-il]-5-isopropilisoxazol-4-carboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como medicamento. 12. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que esté indicada un modulador del canal NaV1.8. 13. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad o afección es dolor. 14. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicada un modulador del canal NaV1.8. 15. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento de dolor. 16. Una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y otro agente farmacológicamente activo. 51 E06809149 16-11-2011