Un compuesto representado por la fórmula estructural

Derivados de piperidina útiles como antagonistas de histamina H₃.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a piperidinas sustituidas unidas a heteroátomo y a derivados de las mismas útiles como antagonistas de histamina H₃. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, de afecciones alérgicas, obesidad, síndrome metabólico, trastornos de déficit de cognición, trastornos cardiovasculares y del sistema nervioso central. La invención también se refiere al uso de una combinación de antagonistas de histamina H₃ de esta invención con compuestos de histamina H₁ para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de afecciones alérgicas, así como también al uso de una combinación de un antagonista de histamina H₃ de esta invención con otros activos útiles para el tratamiento de la obesidad, síndrome metabólico o trastornos de déficit de cognición. También se incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de uno o más compuestos novedosos de antagonistas de histamina H₃ de la invención con uno o más compuestos de histamina H₁ o uno o más compuestos útiles para el tratamiento de la obesidad, síndrome metabólico o trastornos de déficit de cognición.

Antecedentes de la invención

Los receptores de histamina, H₁, H₂, H₃ y H₄ se han caracterizado por su comportamiento farmacológico. Los receptores H₁ son los que median la respuesta antagonizada por antihistaminas convencionales. Los receptores H₁ están presentes, por ejemplo, en el músculo liso del íleon, de la piel y bronquial de humanos y de otros mamíferos. Las respuestas mediada por el receptor H₂ más destacadas son la secreción de ácido gástrico en mamíferos y el efecto cronotrópico en aurículas aisladas de mamíferos. Los receptores H₄ se expresan principalmente en los eosinófilos y en los mastocitos y se ha demostrado que están involucrados en la quimiotaxis de ambos tipos celulares.

En la periferia, los sitios de receptores H₃ se encuentran sobre los nervios simpáticos, donde modulan la neurotransmisión simpática y atenúan una diversidad de respuestas de órganos diana bajo el control del sistema nervioso simpático. Específicamente, la activación del receptor H₃ por la histamina atenúa la secreción de norepinefrina a los vasos de resistencia y de capacitancia, provocando la vasodilatación. Además, en roedores, los receptores H₃ periféricos se expresan en el tejido adiposo marrón, sugiriendo que pueden estar involucrados en la regulación de la termogénesis.

Los receptores H₃ también están presentes en el SNC. La expresión del receptor H₃ se observa en la corteza cerebral, formación del hipocampo, hipotálamo y otras partes del cerebro humano y animal. Los receptores H₃ se expresan sobre las neuronas histaminérgicas y, como heteroreceptores, sobre las neuronas involucradas en otros sistemas neurotransmisores, donde la activación del receptor H₃ da como resultado la inhibición presináptica de liberación de neurotransmisor. En el caso particular de las neuronas histaminérgicas, los receptores H₃ se han implicado en la regulación del tono hipotalámico de histamina, que a su vez se ha asociado con la modulación de los procesos del sueño, alimentación y cognitivos en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Leurs et al., Nature Reviews, Drug Discovery, 4, (2005), 107).

También se sabe y se ha sido descrito en la bibliografía que la histamina está involucrada en la regulación de procesos cognitivos y de la memoria en el cerebro humano (véase, por ejemplo, Life Sciences, 72, (2002), 409-414). Por consiguiente, la modulación indirecta de la función cerebral histaminérgica a través de los receptores H₃ centrales puede ser un medio para modular estos procesos. Se han descrito diferentes clases de ligandos del receptor H₃ y se ha sugerido su uso para enfermedades neurológicas y psiquiátricas (véanse, por ejemplo, los documentos US 20040224953, WO2004089373 y WO2004101546). Los antagonistas del receptor H₃ pueden ser útiles en el tratamiento de diversas condiciones neuropsiquiátricas, donde los déficits cognitivos son una parte integral de la enfermedad, específicamente ADHD, esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, Hancock, A.; Fox, G. in Drug Therapy (ed. Buccafusco, J.J.). (Birkhauser, Basel, 2003).

Los antagonistas del receptor H₃ de imidazol son bien conocidos en la técnica. Más recientemente, se han descrito antagonistas del receptor H₃ no imidazol en las Patentes de Estados Unidos 6.720.328 y 6.849.621 y en el documento 2004/0019099. Los documentos WO 2003/103669 y WO 2003/088967 (Solicitudes Publicadas de Estados Unidos 2004/0097483 y 2004/0048843) describen derivados de 1-(4-piperidinil)-bencimidazolona y de 1-(4-piperidinil)bencimidazol.

El documento US 5.869.479 describe composiciones para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica usando una combinación de al menos un antagonista del receptor H₁ de histamina y al menos un antagonista del receptor H₃ de histamina.

El documento WO 2004/101546 describe:

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El núcleo cíclico de estas moléculas contiene tres átomos...

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R¹ es R¹⁰-arilo o R¹⁰-heteroarilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R¹ es R¹⁰-fenilo o R¹⁰-piridilo y R¹⁰ es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo, halo, -CF₃, -CHF₂ y -CN.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que cada uno de a y b es independientemente 0 ó 1.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es -C(=O)-.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R² es un R¹⁶-heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un R¹⁶-heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros.

7. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que R² es R¹⁶-piridilo, R¹⁶-pirimidilo, R¹⁶-piradazinilo; R¹⁶-oxazolilo o R¹⁶-tiazolilo y R¹⁸ es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre H, -NH₂, -NHCH₃ y CH₃, o R² es R¹⁶-tetrahidropiranilo o R¹⁶-azetidinilo y R¹⁶ es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H y CH₃.

8. Un compuesto de la reivindicación 7 en el que R² es 2-amino-piridilo, 2-amino-oxazolilo, 2-amino-tiazolilo, 1-metil-azetidinilo o tetrahidropiranilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X es -NR⁴-, -NR⁴CH₂-, -O-, -OCH₂-, -NR⁴C(O)-, -C(O)NR⁴-, -S- o -SO₂-, y R⁴ es H, alquilo o -C(O)R¹², donde R¹² es alquilo o arilo.

10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que X es -O-, -NR⁴- o -S- y R⁴ es H o alquilo.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R³ es H, arilo o -C(O)NH₂.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que cosiste en:

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente eficaz.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en un método para tratar: alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper- e hipo-motilidad y secreción ácida del tracto gastrointestinal, síndrome metabólico, obesidad, trastornos del sueño, hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central, trastornos de déficit de cognición, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, carcinoma hepatocelular y migrañas.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que se tratan las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgica, la congestión nasal, el síndrome metabólico, la obesidad o un trastorno de déficit de cognición.

16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad eficaz de antagonista del receptor H₁, y un vehículo farmacéuticamente eficaz.

17. Un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con una cantidad eficaz de un antagonista del receptor H₁ para uso en un método para tratar: alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia y congestión.

18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad eficaz de al menos uno de otros compuestos útiles para el tratamiento de la obesidad, síndrome metabólico, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, carcinoma hepatocelular o un trastorno de déficit de cognición y un vehículo farmacéuticamente eficaz.

19. La composición de la reivindicación 18 en la que al menos uno de otros compuestos útiles para el tratamiento de la obesidad o del síndrome metabólico se selecciona entre grupo que consiste en supresores del apetito, mejoradores de la velocidad metabólica, inhibidores de la absorción de nutrientes, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción de esterol sustituido con azetidinonas y sustituido con ß-lactamas, y el otro compuesto útil para el tratamiento de un trastorno de déficit de cognición se selecciona entre grupo que consiste en atomoxetina, dexmetilfenidato, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina.

20. La composición de la reivindicación 18, que comprende además de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un supresor del apetito.

21. Un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con una cantidad eficaz de al menos uno de otros compuestos útiles para el tratamiento de la obesidad, síndrome metabólico, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, carcinoma hepatocelular o un trastorno de déficit de cognición para uso en un método para tratar la obesidad, síndrome metabólico o un trastorno de déficit de cognición.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que el compuesto útil para el tratamiento de la obesidad o el síndrome metabólico se selecciona entre el grupo que consiste en supresores del apetito, mejoradores de la velocidad metabólica e inhibidores de la absorción de nutrientes.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 en el que los supresores del apetito se seleccionan entre el grupo que consiste en agonistas inversos o antagonistas del receptor de cannabinoide 1, antagonistas del Neuropéptido Y, antagonistas del receptor de glutamato metaboprótico subtipo 5, antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina, agonistas del receptor de melanocortina, inhibidores de recaptación de serotonina, inhibidores del transporte de serotonina, inhibidores del transporte de norepinefrina, antagonistas de grelina, leptina o derivados de la misma, antagonistas opioides, antagonistas de orexina, agonistas del receptor de bombesina subtipo 3, agonistas de Colecistoquinina-A, factor neurotrófico ciliar o derivados del mismo, inhibidores de recaptación de monoamina, agonistas del péptido análogo al glucagón 1, topiramato, y compuesto fitofarm 57; los mejoradores de la velocidad Metabólica se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores de acetil-CoA carboxilasa-2, agonistas del receptor beta adrenérgico 3, inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa, inhibidores de sintasa de ácidos grasos, inhibidores de fosfodiesterasa, ß agonistas de la hormona tiroidea; activadores de proteínas desacoplantes, acil-estrógenos; antagonistas glucocorticoides; inhibidores de hidroxil esteroide deshidrogenasa 11-beta tipo 1; agonistas del receptor de melanocortina-3 y compuestos de estearoil-CoA desaturasa-1; y los inhibidores de la absorción de nutrientes se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores de lipasa, inhibidores de transporte de ácidos grasos, inhibidores de transporte de dicarboxilato, inhibidores del transporte de glucosa e inhibidores del transporte de fosfato.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que el compuesto útil para el tratamiento de la obesidad o el síndrome metabólico se selecciona entre el grupo que consiste en rimonabant, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina, 3[(2-metil-1,4-tiazol-4-il)etinil]piridina, Melanotan-II, agonistas de Mc4r, dexfenfluramina, fluoxetina, paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertalina, imipramina, desipramina, talsupram, nomifensina, leptina o los derivados de las mismas; nalmefeno, 3-metoxinaltrexona, naloxona, nalterxona, butabindide, axokina, sibutramina, topiramato, compuesto fitofarm 57, Cerulenin, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, cilomilast, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico, ácido retinoico, oleoil-estrona, orlistat, lipstatina, tetrahidrolipstatina, saponina del té y fosfato de dietilumbeliferilo.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que el compuesto útil para el tratamiento de un trastorno de déficit de cognición se selecciona entre el grupo que consiste en atomoxetina, dexmetilfenidato, olanzapina, risperidona, aripiprazol, donepezil, heptilfisostigmina, tacrina, rivastigmina y galantamina.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 para el tratamiento de síndrome metabólico, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, carcinoma hepatocelular u obesidad donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra en combinación con al menos un compuesto para el tratamiento de síndrome metabólico u obesidad seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la absorción de esterol sustituido con azetidinona o sustituido con ß-lactama.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra con un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, resuvastatina, cerivastatina, rivastatina, pitavastatina y ezetimibe.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, donde el compuesto de la reivindicación 1 se administra con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un supresor del apetito.