Derivados de piperidina como antagosistas del receptor nk3.

Un compuesto de fórmula

En el que

R1 es

-arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, o es

-

(CH2)n-cicloalquilo y n es 0, 1 o 2,

-alquilo C1-8,

-alquenilo C2-8 o

-alquilo C1-8 sustituido por halógeno;

R2 es

-CRR'-arilo o heteroarilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno o ciano,

-CRR'-cicloalquilo,

-CRR'-alquilo C1-8, o es

-NR-arilo o NR-heteroarilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno o ciano, o es NR-cicloalquilo, o es -indan-1-ilo o indan-2-ilo, que están opcionalmente sustituidos por hidroxi;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-8, o

R2 y R3 forman junto con el átomo de N al que están unidos un grupo 2,3-dihidro-1-H-isoindol o un anillo piperidina, que está opcionalmente sustituido por un grupo heteroarilo;

R y R' son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)n-cicloalquilo, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno o hidroxi, o ambos R y R' forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo cicloalquilo;

es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-8 o ≥O, o es cicloalquilo;

es arilo, heterocicloalquilo, que sustituye alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halógeno, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, ciano, amino, C(O)-alquilo C1-8, C(O)NH2, S(O)2-alquilo C1-8 o ≥O, o es cicloalquilo; o a una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/053417.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: RIEMER, CLAUS, KNUST,HENNER, LIMBERG,ANJA, RATNI,HASANE, NETTEKOVEN,MATTHIAS, VIFIAN,Walter.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4409 (sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados... > C07D211/32 (por átomos de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4465 (sustituido en posición 4)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de piperidina como antagosistas del receptor nk3 La presente solicitud está relacionada con compuestos de fórmula

En los que R1 es

-arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, o es

-(CH2)n-cicloalqu¡lo y n es , 1 o 2,

-alquilo inferior,

-alquenilo inferior o

-alquilo inferior sustituido por halógeno;

R2 es

-CRR-arilo o heteroarilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o ciano,

-CRR-cicloalquilo,

-CRR-alquilo inferior, o es

-NR-arilo o NR-heteroarilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o ciano, o es NR-cicloalquilo, o es -indan-1 -ilo o indan-2-ilo, que están opcionalmente sustituidos por hidroxi;

R3 es hidrógeno o alquilo inferior, o

R2 y R3 forman junto con el átomo de N al que están unidos un grupo 2,3-dihidro-1-H-isoindol o un anillo piperidina, que está opcionalmente sustituido por un grupo heteroarilo;

R y R son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)n-cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o hidroxi, o ambos R y R forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo cicloalquilo;

® es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo inferior o =, o es cicloalquilo;

® es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, amino, C()-alquilo inferior, C()NH2, S()2-alquilo inferior o =, o es cicloalquilo;

o a una sal farmacéuticamente activa de los mismos

La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros individuales y enantiómeros del compuesto de fórmula (I) así como mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas de receptor NK-3 altamente potenciales para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, ansiedad y el trastorno de déficit de atención por hiperactividad (TDAH), véase también W28 / 8112.

Las tres principales taquiquininas de mamíferos, la sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB) pertenecen a la familia de neuropéptidos que comparten la secuencia común de pentapéptido COOH- terminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-Nhh. Como neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica a

través de tres receptores de neuroquinina distintos (NK), denominados como NK-1, NK-2 y NK-3. SP se une preferentemente al receptor NK-1, NKA al NK-2 y la NKB al receptor NK-3.

El receptor de NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su participación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades hacen que el receptor de NK-3 sea un objetivo potencial para los trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters, 2, 283, 185 - 188; Exp. Opin. Ther. Patents 2, 1, 939-96; Neuroscience, 1996, 74, 43-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).

La esquizofrenia es uno de los principales trastornos neuropsiquiátricos, caracterizado por deterioro mental crónico y grave. Esta devastadora enfermedad afecta a alrededor del 1% de la población mundial. Los síntomas comienzan a principios de la edad adulta y son seguidos por un período de disfunción social e interpersonal. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonia, pobreza del habla, déficit de atención y memoria así como aislamiento social (síntomas negativos).

Durante décadas, los científicos y los clínicos han hecho esfuerzos con el objetivo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido a una amplia gama de síntomas, ha obstaculizado dichos esfuerzos. No hay características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y no hay un solo síntoma presente de forma constante en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de la esquizofrenia como un trastorno individual o como una variedad de diferentes trastornos se ha debatido, pero todavía no está resuelto. La mayor dificultad en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimiento sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas sobre la base de estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: la dopamina, la serotonlna y las hipótesis de glutamato. Pero teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, podría ser necesario un perfil de afinidad a multireceptor apropiado para la eficacia contra los signos negativos y positivos y síntomas. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia tendría preferiblemente una dosis baja permitiendo la dosificación de una vez al día, debido a la baja adherencia de los pacientes esquizofrénicos.

En los últimos años estudios clínicos con antagonistas selectivos de los receptores NK1 Y NK2 han aparecido en la literatura mostrando resultados para el tratamiento de la emesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1). Los datos más Interesantes se produjeron en el tratamiento de la emesis inducida por la quimioterapia, la náusea y la depresión con antagonistas del receptor NK1 y en el asma con antagonistas del receptor NK2. En contraste, no han aparecido datos clínicos sobre los antagonistas del receptor NK3 en la literatura hasta el año 2. Osanetant (SR 142,81) de Sanofi-Synthelabo fue el primer antagonista no peptídico potente y selectivo identificado descrito para el receptor de taqulqulnlna NK3 para el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que fue descrito en la literatura (Current Opinión ¡n Investigational Drugs, 212, (7), 95-956 y Psychiatric Disorders Study 4, Squlzophrenla, Junio de 23, Decisión Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). El medicamento propuesto SR 14281 ha demostrado en un ensayo de fase II ser activo en los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como alteraciones del comportamiento, delirio, alucinaciones, emociones extremas, aumento de la actividad motora y habla Incoherente, pero inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son la depresión, anhedonia, el aislamiento social o el déficit de atención y memoria.

Los antagonistas del receptor de neuroquinina-3 se han descrito como útiles en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opin. Ther. Patents (2), 1 (6), 939-96 y Current Opinión in investigational Drugs, 21, 2 (7), 95-956 956 Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 23, Decisión Resources, Inc., Waltham, Massachusetts).

Los objetos de la presente invención son nuevos compuestos de la fórmula I, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como depresión, dolor, trastornos bipolares, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de déficit de atención por hiperactividad (TDAH).

Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula

O

I

En el que

R1 es

-arilo o heteroarllo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo Ci-s sustituido por halógeno, o es

-(CH2)n-cicloalqu¡lo y n es , 1 o 2,

-alquilo C-i-8,

-alquenilo C2.8 o

-alquilo C-i-8 sustituido por halógeno;

R2 es

-CRR-arilo o heteroarllo, cuyos anillos están opclonalmente sustituidos por halógeno, alquilo Ci.s, alquilo C-i-8 sustituido por halógeno o ciano,

-CRR-cicloalquIlo,

-CRR-alquilo Ci-8, o es

-NR-arilo o NR-heteroarlio, cuyos anillos están opclonalmente sustituidos por halógeno, alquilo Ci.s, alquilo C-i-8 sustituido por halógeno o ciano, o es NR-cicloalquilo, o es -indan-1-ilo o ¡ndan-2-ilo, que están opcionalmente sustituidos por hidroxi;

R3 es hidrógeno o alquilo Ci_8, o

R2 y R3 forman junto con el átomo de N al que están unidos un grupo 2,3-dihidro-1-H-isoindol o un anillo piperidina, que está opcionalmente sustituido por un grupo heteroarilo;

R y R son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)n-cicloalquilo, alquilo Ci_8, alquilo Ci_8 sustituido por halógeno o hidroxi, o ambos R y R forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo cicloalquilo;

® es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo Ci_8 o =, o es cicloalquilo;

® es arilo, heterocicloalquilo, que sustituye alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo Ci_8, alcoxi Ci.8, halógeno, alquilo Ci.8 sustituido por halógeno, ciano, amino, C()-alquilo Ci_8, C(OjNH2, S()2-alquilo Ci.8 o =, o es cicloalquilo;

o a una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de fórmula Id abarcado por la fórmula I en la reivindicación 1

hal

en el que hal es halógeno;

R y R son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)n-c¡cloalqu¡lo, alquilo Ci_8, alquilo Ci.8sustltuldo por halógeno o hidroxl, o ambos R y R forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo cicloalquilo;

® es arilo, heteroarllo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opclonalmente sustituidos por alquilo Ci.8, arllo, que sustituye alquilo, alcoxl Ci_8, halógeno, alquilo Ci_8 sustituido por halógeno, ciano, amlno, C()-alqullo C-|.8, C()NH2, S()2-alqullo C-|.8o =, o es cicloalquilo;

o a una sal de adición áclda farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Compuestos de fórmula la de acuerdo con la reivindicación 2, cuyos compuestos son

((S)-1 -fenil-etil)-amida del ácido 1 -[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzo¡l]-4-fenil-piper¡dina-4-carboxflico ((S)-1 -fenil-etil)-amida del ácido 1 -[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzo¡l]-4-fenil-piper¡dina-4-carboxflico ((S)-1-fenll-etll)-am¡da del ácido 1 -((4-fluoro-bifenil-4-carbonil)-4-fenil-piper¡dina-4-carboxílico [(S)-1-(4-fluoro-fen¡l)-etil]-am¡da del ácido 1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxad¡azol-5-¡l)-benzo¡l]-4-fen¡l-p¡per¡d¡na-4- carboxíllco

[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-et¡l]-amida del ácido 1 -((4-fluoro-bifenil-4-carbonil)-4-fen¡l-plper¡dina-4-carboxíl¡co

((S)-1 -feniletilj-amida del ácido 4-((4-fluoro-fenil)-1 -[4-(3-metil-[1,2,4]oxad¡azol-5-il)-benzoil]-p¡per¡dina-4-

carboxílico

((S)-1 -fenil-propil)-amida del ácido 1 -[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzo¡l]-4-fen¡l-p¡perid¡na-4-carboxílico ((S)-1 -fenil-propil)-amida del ácido 1-[4-(1,1-d¡oxo-1A6-t¡omorfolin-4-¡l)-benzo¡l]-4-fen¡l-p¡per¡d¡na-4-carboxfl¡co ((S)-1 -fenil-propil)-amida del ácido 1-((4-fluoro-b¡fenil-4-carbonil)-4-fen¡l-p¡per¡d¡na-4-carboxfl¡co [(S)-1-(4-fluoro-fenil)-et¡l]-amida del ácido 4-((4-fluoro-fenil)-1-[4-(3-met¡l-[1,2,4]oxad¡azol-5-il)-benzo¡l]-p¡peridina- 4-carboxílico

((R)-2-hidroxi-1 -fenil-etil)-amida del ácido 1-((4-fluoro-bifenil-4-carbon¡l)-4-(4-fluoro-fen¡l)-p¡per¡d¡na-4-carboxílico (2-met¡l-1-fenil-prop¡l)-am¡da del ácido 1-((4-fluoro-bifenil-4-carbon¡l)-4-(4-fluoro-fen¡l)-p¡per¡dina-4-carboxílico (2-ciclopropil-1 -fenil-etil)-amida del ácido 1-((4-fluoro-b¡fen¡l-4-carbonil)-4-(4-fluoro-fenil)-piper¡d¡na-4-carboxfl¡co [1 -(4-fluoro-fenil)-ciclopropil]-amida del ácido 4-((4-fluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]- plperldlna-4-carboxíllco

[(S)-1-(3-fluoro-fenil)-et¡l]-am¡da del ácido 4-((4-fluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-piperidina-

4-carboxílico

[(S)-cicloprop¡l-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 1-((4-fluoro-bifenil-4-carbonil)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-

carboxílico

[(S)-cicloprop¡l-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 4-((4-fluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-

piperidina-4-carboxílico

[(S)-cicloprop¡l-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida del ácido 4-((4-fluoro-fenil)-1-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-

piperidina-4-carboxíMco o

[(S R )-2,2,2-t rif I u o ro-1 -(4-f I uo ro-fen i I )-eti I ]-am id a del ácido 4-((4-fluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- benzoilj-piperidina-4-carboxílico.

4. Un compuesto de fórmula Ib abarcado por la fórmula I en la reivindicación 1

en el que hal es halógeno;

R y R son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)n-cicloalquilo, alquilo Ci_8, alquilo Ci-8 sustituido por halógeno o hidroxi, o ambos R y R forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo cicloalquilo;

hal

® es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo Ci_8, anillos alquilo, alcoxi Ci_8, halógeno, alquilo C-|.8 sustituido por halógeno, ciano, amino, C()-alquilo Ci_8, C()NH2, S()2-alquilo Ci_8o =, o es cicloalquilo;

o a una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Compuestos de acuerdo con formula Ib en la reivindicación 4, cuyos compuestos son

((S)-1-ciclohex¡let¡l)-am¡da del ácido 1-[4-(3-metM-[1,2,4]oxad¡azol-5-¡l)-benzo¡l]-4-fen¡l-p¡per¡d¡na-4-carboxílico ((S)-1-ciclohex¡let¡l)-amida del ácido 1 -[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-4-fenil-piperidina-4-carboxflico ((S)-1-ciclohex¡let¡l)-am¡da del ácido 1 -[4-(1,1 -dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-il)-benzoil]-4-fenil-piperidina-4-carboxflico ((S)-1-ciclohex¡l-et¡l)-am¡da del ácido 4-((4-fluoro-fenil)-1 -[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-piperidina-4- carboxílico

((S)-1-c¡clohexil-et¡l)-am¡da del ácido 1 -[4-(1,1 -dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-il)-benzoil]-4-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4- carboxílico o

((S)-1-c¡clohexilet¡l)-am¡da del ácido 1 -((4-fluoro-bifenil-4-carbonil)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidina-4-carboxílico.

6. Un compuesto de fórmula le abarcado por la fórmula I en la reivindicación 1

en el que hal es halógeno;

R y R son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)n-cicloalqullo, alquilo Ci.8, alquilo Ci_8 sustituido por halógeno o hldroxl, o ambos R y R forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo

cicloalquilo;

® es heteroarilo cuyos anillos están opclonalmente sustituidos por alquilo Ci.8o =

® es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo Ci.8, alcoxi Ci-8, halógeno, alquilo Ci_8 sustituido por halógeno, ciano, amino, C()-alquilo Ci.8, C()NH2, S()2-alquilo Ci.8o =, o es cicloalquilo;

o a una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un compuesto de acuerdo con formula le en la reivindicación 6, cuyo compuesto es

[(S)-1-(4-fluorofenil)-etil]-amida del ácido 1-[6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridina-3-carbonil]-4-fenil-piperidina- 4-carboxílico.

8. Un compuesto de fórmula Id abarcado por la fórmula I en la reivindicación 1

hal

en el que hal es halógeno;

R y R son Independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)n-cicloalquilo, alquilo Ci.8l alquilo Ci.8 sustituido por halógeno o hidroxl, o ambos R y R forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo cicloalquilo;

® es heteroclcloalqullo cuyos anillos están opclonalmente sustituidos por alquilo C-i_8o =

® es arllo, heteroarllo o heteroclcloalqullo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo Ci.8, alcoxl Ci-8, halógeno, alquilo Ci.8 sustituido por halógeno, ciano, amino, C()-alquilo Ci_8, C()NH2, S()2-alqullo Ci.8o =, o es cicloalquilo;

o a una sal de adición áclda farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Compuestos de acuerdo con la fórmula Id en la reivindicación 8, cuyos compuestos son

[(S)-clclopropll-(3-fluoro-fenil)-metil]-am¡da del ácido 4-(4-fluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperaz¡na-1-carbon¡l]- piperldlna-4-carboxíllco

[(S)-1-(4-fluoro-fen¡l)-et¡l]-amida del ácido 1-[4-(4-fluoro fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-fenil-p¡per¡d¡na-4- carboxíllco

((S)-1 -fenil-etil)-amida del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-fenil-piperidina-4-carboxlllco

((S)-1 -fenil-etil)-amida del ácido 1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carbonil]-4-fen¡l-piper¡d¡na-4-

carboxílico

((S)-1 -fen¡l-etil)-amida del ácido 4-fen¡l-1-(4-t¡omorfolin-4-il-piperidina-1-carbonil)-piperidina-4-carboxllico ((S)-1-fenil-propil)-amida del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-fenil-piperidina-4-carboxllico o ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-fenil-piperidina-4-carboxllico.

1. Un compuesto de fórmula le abarcado por la fórmula I en la reivindicación 1

en el que hal es halógeno;

R y R son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)n-cicloalquilo, alquilo Ci.8, alquilo Ci_8 sustituido por halógeno o hidroxi, o ambos R y R forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo cicloalquilo;

® es heterocicloalquilo cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo Ci.8 o =

® es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por alquilo Ci_8, alcoxi C-i-8, halógeno, alquilo Ci_8 sustituido por halógeno, ciano, amino, C()-alquilo Ci-s, C()NH2, S()2-alquilo Ci_8o =, o es cicloalquilo;

o a una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Un compuesto de fórmula le de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo compuesto es ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico.

12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 is heteroarilo, que está opcionalmente sustituido por halógeno, o es -(CH2)n-cicloalquilo y n es , 1 o 2, o es alquilo C1.8, alquenilo C2-8, o alquilo C-i-8 sustituido por halógeno.

13. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, cuyos compuestos son

[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 4-ciclohexil-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-piperidina-4- carboxílico

[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 4-ciclopentil-1-(4-fluoro-bifenil-4-carbonil)-piperidina-4-carboxílico [(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 4-ciclopentil-1 -[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-piperidina-4- carboxílico

[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-et¡l]-amida del ácido 4-ciclopentil-1 -[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-piperidina-4- carboxílico

[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-et¡l]-am¡da del ácido 1-((4-fluoro-b¡fenil-4-carbonil)-4-(2-metil-alil)-piperidina-4-carboxílico o [(S)-1-(4-fluoro-fenil)-et¡l]-am¡da del ácido 5-fluoro-1-[4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoil]-2,3,5,6- tetrahidro-1 H-[2,4]bipiridinil-4-carboxílico.

14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, dicho proceso comprende

a) escindir el grupo éter de un compuesto de fórmula IV

bajo condiciones acuosas básicas para acceder a los correspondientes derivados ácidos, y después acoplar con aminas/hidrazinas y reactivos de acoplamiento en presencia de una base y con un cloruro de carbamoilo adecuado, cloruro ácido o ácido carboxílico para obtener derivados de piperidina de fórmula

I

en el que las definiciones son como se ha descrito en la reivindicación 1,

y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables; o b) - acoplar un compuesto de fórmula V

R

V

con los correspondientes cloruros de ácido en presencia de una base o

- acoplar un compuesto de fórmula V con los derivados de ácido adecuados con reactivos de acoplamiento en presencia de una base

- activar un compuesto de fórmula V con CDI o fosgeno y posteriormente acoplar con el derivado de amina apropiado,

en el que las definiciones son como se ha descrito en la reivindicación 1,

y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

15. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 para utilizar como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de la depresión, dolor, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).