Ácido 4-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R-5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-4-oxo)-butírico,

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de piperazina con actividad antagonista de receptor CCR1.

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional número de serie 60/338.601 presentada el 22 de Octubre de 2001, que se incorpora en el presente documento en su totalidad para todos los efectos.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, procedimientos de uso y composiciones farmacéuticas que los contienen.

El compuesto de la invención es inhibidor potente y selectivo de MIP-1a (CCL3) que se une a su receptor CCR1 encontrado en células inflamatorias e inmunomodulatorias (preferiblemente leucocitos y linfocitos). El receptor CCR1 se denomina también algunas veces receptor CC-CKR1. El compuesto también inhibe la quimiotaxia inducida por MIP-1a (y las quimiocinas relacionadas que muestran interactuar con CCR1 (por ejemplo, RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL 4) y HCC-2 (CCL 5))) de células THP-1 y leucocitos humanos y es potencialmente útil para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes del tipo I (de reciente aparición), lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, Síndrome de Dificultad Respiratoria en adultos, Síndrome de Dificultad Respiratoria en la infancia, isquemia, daño por reperfusión, y glomerulonefritis), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), inflamación asociada con infección (tal como inflamación viral, que incluye influenza y hepatitis) y Síndrome de Guillian-Barre), bronquitis crónica, xenotransplante, rechazo de trasplante de tejido (crónico y agudo), rechazo de órganos (crónico y agudo), aterosclerosis, restenosis (que incluye, pero sin limitación, restenosis que sigue a endoprótesis vascular de globo y/o de inserción), infección por VIH (uso de un co-receptor), y enfermedades granulomatosas (que incluyen sarcoidosis, lepra y tuberculosis) y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple. Puede también tener utilidad para la prevención de metástasis de cáncer y también puede limitar la producción de citoquinas en sitios inflamatorios, que incluyen pero sin limitación a TNF e IL-1, como consecuencia de la disminución de infiltración celular, que proporciona beneficio para enfermedades vinculadas a TNF e IL-1, que incluye insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada con ello, enfisema; VIH-1, VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus de Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex). También pueden proporcionar beneficio para las secuelas asociadas a infección donde tal infección induce a la producción de citoquinas inflamatorias detrimentales tales como TNF por ejemplo, meningitis fungal, lesión de tejido articular, hiperplasia, formación de paño sinovial y resorción ósea, artropatía soriática, insuficiencia hepática, meningitis bacterial, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, trauma, y malaria, etc.

Los MIP-la y RANTES son péptidos quimiotácticos solubles (quimiocinas) que se producen por una variedad de tipos de célula, que incluyen células inflamatorias, tales como linfocitos CD8+, leucocitos polimorfonucleares (PMN) y macrófagos, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Estas quimiocinas actúan por inducción de la migración y activación de células inflamatorias e inmunomodulatorias claves. Se han encontrado elevados niveles de quimiocinas en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, rechazo crónico de tejido por parte de pacientes que han sufrido trasplante y en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alérgica que sigue a la exposición alérgica (Teran, et. al., J. Immunol., 1806-1812 (1996), y Kuna et. al. J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Los anticuerpos que interfieren con la interacción quimiocina/receptor por neutralización de MIP-1a o RANTES han proporcionado evidencia indirecta de la función de CCR1 en la infiltración celular y en la enfermedad. (Smith et. al. J Immunol. 153 4704 (1994) y Cook et. al, Science, 269, 1583 (1995), Belperio et. al. J. Immunol. 165, 461(2000). Se ha demostrado una función más directa para CCR1 en ratones transgénicos que no tienen este receptor que han mostrado respuestas de disminución de inflamación, supervivencia prolongada de trasplantes de tejido alogenéico (Gao et. al. J. Clin. Invest. 105; 35 (2000)), y enfermedad disminuida en un modelo de esclerosis múltiple (Rottman et. al. Eur. J. Imm. 30; 2372 (2000). En conjunto, estos datos demuestran que los antagonistas del receptor CCR1 serían un tratamiento efectivo de varias enfermedades inmunes. El compuesto descrito en el presente documento es potente y selectivo antagonista del receptor CCR1.

Se han descrito recientemente diferentes derivados de piperazina como agentes anti-inflamatorios en la Patente de EE.UU. No. 6.207.665, que se incorpora en el presente documento en su totalidad para todos los propósitos. Estos agentes también se describen como inhibidores de la actividad de las quimiocinas, MIP-la y RANTES.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula I

y las formas farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otro aspecto, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula I o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I mencionado anteriormente en el que el uso comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero en el tratamiento o prevención de una alteración o afección seleccionada de enfermedades autoinmunes, lupus, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, afecciones alérgicas, inflamación asociada con infección, viral, bronquitis crónica, xeno-trasplante, rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH, y enfermedades granulomatosas.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en el que el uso comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero en el tratamiento o prevención de una alteración o afección que se puede tratar o prevenir al antagonizar el receptor CCR1 en un mamífero.

Además, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I o formas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el uso comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de la composición a un mamífero en el tratamiento o prevención de una alteración o afección que se puede tratar o prevenir al antagonizar el receptor CCR1 en un mamífero.

Se debe entender que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada son solamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invención, como se reivindica.

Descripción detallada de la invención

La presente invención puede entenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de realizaciones ilustrativas de la invención y los ejemplos incluidos en las mismas.

Antes de que el presente compuesto, composiciones y procedimientos se describan, se tiene que entender que la presente invención no se limita a procedimientos de realización específicos y sintéticos que pueden por supuesto variar. También se debe entender que la terminología usada en el presente documento es solamente para la finalidad de describir realizaciones particulares y no se pretende que sea limitante.

La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos...

1. Ácido 4-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R-5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-4-oxo)-butírico, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéticamente aceptable.

3. Uso del compuesto de la reivindicación 1, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento en el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado de enfermedades autoimmunes, lupus, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, afecciones alérgicas, inflamación asociada con infección, viral, bronquitis crónica, xenotransplante, rechazo de tejido transplantado, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH, y enfermedad granulomatosa.

4. Uso del compuesto de la reivindicación 1, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento en el tratamiento o prevención de un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse por antagonización del receptor CCR1 en un mamífero.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado de enfermedades autoimmunes, lupus, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, afecciones alérgicas, inflamación asociada con infección, viral, bronquitis crónica, xenotransplante, rechazo de tejido transplantado, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH, y enfermedad granulomatosa.

6. El compuesto de la reivindicación 1, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse por antagonización del receptor CCR1 en un mamífero.