Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

A representa uno de los grupos

en la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1,

R2 y R3;R1 representa -CH2-NR1aR1b, R2 representa hidrógeno, y R3 representa hidrógeno, C1-4 alquilo, o alcoxilo C1-3; oR1 representa -CH2-NR1aR1b, R2 representa alquilo C1-4 o alcoxilo C1-3, y R3 representa hidrógeno o metilo; oR1 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-3, R2 representa -CH2-NR2aR2b, y R3 representa hidrógeno ometilo;

R1a representa alquilo C1-4,

R1b representa hidrógeno, o alquilo C1-2, o R1a y R1b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidosforman un anillo azetidina o pirrolidina;

R2a representa alquilo C1-4,

Derivados novedosos de aminometilbeceno

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de fórmula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también concierne a aspectos relacionados, incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) , y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea por sí solos o en combinación con otros compuestos activos o con otras terapias.

Antecedentes de la invención

El sistema inmune humano está diseñado para defender al cuerpo contra microorganismos y substancias extrañas que causan infecciones o enfermedad. Complejos mecanismos de regulación aseguran que la respuesta inmune esté dirigida en contra de la substancia u organismo intruso y no en contra del huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control se desregulan y se pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de una respuesta inflamatoria descontrolada es daño severo de órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento actual, frecuentemente se suprime todo el sistema inmune, y la capacidad del cuerpo para reaccionar frente a las infecciones también resulta severamente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, pueden causar efectos secundarios cuando se los emplea en tratamientos de largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) pueden reducir el dolor y la inflamación; sin embargo, pueden presentar efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citoquinas.

Los compuestos oralmente activos que tengan propiedades inmunomodulatoras, que no comprometan las respuestas inmunes y que tengan efectos secundarios reducidos, mejorarían significativamente los tratamientos actuales de las enfermedades inflamatorias descontroladas.

En el área de los transplantes de órganos la respuesta inmune de huésped debe ser suprimida para evitar el rechazo de los órganos. Los receptores de transplantes de órganos pueden sufrir algo de rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre más frecuentemente en las primeras pocas semanas después del transplante, pero también pueden ocurrir episodios de rechazo meses o incluso años después del transplante. Comúnmente se emplean combinaciones de tres o cuatro medicamentos para proveer una protección máxima contra el rechazo minimizando los efectos secundarios. Los fármacos actualmente empleados para el tratamiento del rechazo de órganos transplantados interfieren con rutas intracelulares separadas en la activación de células de glóbulos blancos de tipo T o de tipo B. Los ejemplos de tales fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación de citoquina o con su señalización; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15–deoxispergualin, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.

Los efectos benéficos de terapias inmunosupresoras amplias se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizadas que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmune en contra de infección y enfermedades. Más aún, los fármacos inmunosupresores estándar son frecuentemente empleados en altas dosis, y pueden causar o acelerar el daño de los órganos.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y tienen un efecto inmunomodulador potente y de larga duración que se consigue mediante la reducción del número de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T / B circulantes como resultado de agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejoría observada de la función de capas de las células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace útiles tales compuestos para tratar las enfermedades inflamatorias descontroladas y para mejorar la función vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados por sí solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de células T, para proveer una nueva terapia de inmunomodulación con una propensión reducida a las infecciones cuando se la compara con la terapia de inmunosupresión estándar. Más aún, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con dosis reducidas de las terapias de inmunosupresión tradicionales, para proporcionar por una parte una actividad de inmunomodulación efectiva, mientras por otra parte se reduce el daño a los órganos asociado con altas dosis de fármacos inmunosupresores estándar. La observación de la mejoría de la función de capas de células endoteliales asociada con la activación S1P1/EDG1 provee beneficios adicionales de compuestos para mejorar la función vascular.

La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano son conocidas en la técnica, y están publicadas en, por ejemplo: Hla, T., y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990) , 9308–9313; WO 91/15583 publicado el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de fórmula (I) se evalúan, respectivamente, empleando un ensayo GTPyS para determinar los valores CE50 y mediante la medición de los linfocitos en circulación en rata después de administración oral (ver en Ejemplos) .

i) La invención se refiere a nuevos compuestos aminopiridina de fórmula (I)

R3 R4R5

R6

R2

A

R1 R7

fórmula (I) en la que A representa uno de los grupos

en la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3;

R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa hidrógeno, y R3 representa hidrógeno, alquilo C1–4, o alcoxilo C1–3; o

R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa alquilo C1–4 o alcoxilo C1–3, y R3 representa hidrógeno o metilo; o

R1 representa hidrógeno, alquilo C1–4 o alcoxilo C1–3, R2 representa –CH2–NR2aR2b, y R3 representa hidrógeno o 15 metilo;

R1a representa alquilo C1–4,

R1b representa hidrógeno, o alquilo C1–2, o R1a y R1b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azetidina o pirrolidina;

R2a representa alquilo C1–4,

R2b representa hidrógeno, o alquilo C1–2, o R2a y R2b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azetidina o pirrolidina;

R4 representa hidrógeno, metilo, metoxilo o cloro;

R5 representa hidrógeno, C1–3–alquilo, metoxilo, fluoro o cloro;

R6 representa hidroxi– alquilo C1–4, 2, 3–dihidroxipropilo, –CH2– (CH2) n–NR61R62, –CH2– (CH2) n–NHCOR64, –CH2–

(CH2) n–NHSO2R63, –CH2–CH2–COOH, –CH2–CH2–CONR61R62, 1– (3–carboxi–azetidinil) –3–propionilo, 1– (2– carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, –CH2–CH (OH) –CH2–NR61R62, –CH2– CH (OH) –CH2–NHCOR64, –CH2–CH (OH) –CH2–NHSO2R63, hidroxilo, hidroxi–C2–4–alcoxilo, 1–hidroximetil–2–hidroxi– etoxilo, 2, 3–dihidroxipropoxilo, –OCH2– (CH2) m–NR61R62, –OCH2– (CH2) m–NHCOR64, –OCH2– (CH2) m–NHSO2R63, 2– [ (ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–3–

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1. Un compuesto de fórmula (I)

R3 R4R5

R6

R2

A

R1 R7 fórmula (I) en la que A representa uno de los grupos

en la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3;

R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa hidrógeno, y R3 representa hidrógeno, C1–4 alquilo, o alcoxilo C1–3; o

R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa alquilo C1–4 oalcoxilo C1–3, y R3 representa hidrógeno o metilo; o

R1 representa hidrógeno, alquilo C1–4 o alcoxilo C1–3, R2 representa –CH2–NR2aR2b, y R3 representa hidrógeno o 10 metilo;

R1a representa alquilo C1–4,

R1b representa hidrógeno, o alquilo C1–2, o R1a y R1b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azetidina o pirrolidina;

R2a representa alquilo C1–4,

R2b representa hidrógeno, o alquilo C1–2, o R2a y R2b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azetidina o pirrolidina;

R4 representa hidrógeno, metilo, metoxilo o cloro;

R5 representa hidrógeno, C1–3–alquilo, metoxilo, fluoro o cloro;

R6 representa hidroxi– alquilo C1–4, 2, 3–dihidroxipropilo, –CH2– (CH2) n–NR61R62, –CH2– (CH2) n–NHCOR64, –CH2–

(CH2) n–NHSO2R63, –CH2–CH2–COOH, –CH2–CH2–CONR61R62, 1– (3–carboxi–azetidinil) –3–propionilo, 1– (2– carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, –CH2–CH (OH) –CH2–NR61R62, –CH2– CH (OH) –CH2–NHCOR64, –CH2–CH (OH) –CH2–NHSO2R63, hidroxilo, hidroxi–C2–4–alcoxilo, 1–hidroximetil–2–hidroxi– etoxilo, 2, 3–dihidroxipropoxilo, –OCH2– (CH2) m–NR61R62, –OCH2– (CH2) m–NHCOR64, –OCH2– (CH2) m–NHSO2R63, 2– [ (ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–3–

carboxílico) –1–il]–etoxilo, –OCH2–CH (OH) –CH2–NR61R62, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR64, –OCH2–CH (OH) –CH2– NHSO2R63, 3–[ (ácido acetidin–3–carboxílico) –1–il]–2–hidroxipropoxilo, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) – 1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–propoxilo, –NR61R62, –NHCO–R64;

R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2–hidroxietilo, 3–hidroxipropilo, 2–aminoetilo, 2– ( alquil C1–4amino) etilo, 2– (di– ( alquil C1–4) amino) etilo, carboximetilo, (alquil C1–4carboxi) metilo, 2–carboxietilo, o 2– ( alquil C1–4carboxi) etilo;

R62 representa hidrógeno o metilo;

R63 representa metilo, etilo, metilamino, o dimetilamino;

R64 representa hidroximetilo, 2–hidroxietilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, o 2–metilamino–etilo;

m representa el número entero 1 ó 2;

n representa 0, 1 ó 2; y R7 representa hidrógeno, o alquilo C1–2;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa el grupo

* N

en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3;

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa hidrógeno, y R3 representa alquilo C1–2;

o una sal del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 representa hidrógeno o alquilo C1–4, R2 representa –CH2–NR2aR2b, y R3 representa hidrógeno;

o una sal del mismo.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 representa hidrógeno, R5 representa C1–3–alquilo y R7 representa alquilo C1–2;

o una sal del mismo.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6 representa –OCH2– CH (OH) –CH2–NHCOR64;

o una sal del mismo.

7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la configuración absoluta del grupo OH en la cadena lateral R6 es (S) , i.e. tal como se representa a continuación:

o una sal del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–dimetilaminometil–5–metil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–[ (etil–metil–amino) –metil]–5–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–6–metil–4– (5–{3–metil–5–[ (metil–propil–amino) –metil]–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[4– (5–{3–[ (butil–metil–amino) –metil]–5–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–[ (isobutil–metil–amino) –metil]–5–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–Dietilaminometil–5–metil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[4– (5–{3–[ (butil–etil–amino) –metil]–5–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{2–etil–6–metil–4–[5– (3–metil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[4– (5–{4–[ (butil–etil–amino) –metil]–3–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –2, 6–dimetil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (4–dimetilaminometil–3–metil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{4–[ (etil–metil–amino) –metil]–3–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[4– (5–{4–[ (butil–metil–amino) –metil]–3–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{4–[ (isobutil–metil–amino) –metil]–3–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida; y

–N– ( (S) –3–{4–[5– (4–dietilaminometil–3–metil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida.

o una sal del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

–N– ( (S) –3–{2–etil–4–[5– (3–etil–5–propilaminometil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–butilaminometil–5–etil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) –2– hidroxi–acetamida;

–N–[ (S) –3– (2–etil–4–{5–[3–etil–5– (isobutilamino–metil) –fenil]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –2–hidroxi– propil]–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–dimetilaminometil–5–etil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–etil–5–[ (etil–metil–amino) –metil]–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–etil–5–[ (metil–propil–amino) –metil]–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[4– (5–{3–[ (butil–metil–amino) –metil]–5–etil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–etil–5–[ (isobutil–metil–amino) –metil]–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–dietilaminometil–5–etil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) –2– hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{2–etil–4–[5– (3–etil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{2–etil–6–metil–4–[5– (3–propil–5–propilaminometil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–butilaminometil–5–propil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida;

–N–[ (S) –3– (2–etil–4–{5–[3– (isobutilamino–metil) –5–propil–fenil]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –2–hidroxi– propil]–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–dimetilaminometil–5–propil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–[ (etil–metil–amino) –metil]–5–propil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–6–metil–4– (5–{3–[ (metil–propil–amino) –metil]–5–propil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[4– (5–{3–[ (butil–metil–amino) –metil]–5–propil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–[ (isobutil–metil–amino) –metil]–5–propil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–dietilaminometil–5–propil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{2–etil–6–metil–4–[5– (3–propil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{2–etil–4–[5– (3–isopropil–5–propilaminometil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–butilaminometil–5–isopropil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N–[ (S) –3– (2–etil–4–{5–[3– (isobutilamino–metil) –5–isopropil–fenil]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–dimetilaminometil–5–isopropil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–[ (etil–metil–amino) –metil]–5–isopropil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–isopropil–5–[ (metil–propil–amino) –metil]–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[4– (5–{3–[ (butil–metil–amino) –metil]–5–isopropil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–[ (isobutil–metil–amino) –metil]–5–isopropil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]– 2–hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (3–dietilaminometil–5–isopropil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{2–etil–4–[5– (3–isopropil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (4–dimetilaminometil–3–etil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–etil–4–[ (etil–metil–amino) –metil]–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–etil–4–[ (isobutil–metil–amino) –metil]–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{2–etil–4–[5– (3–etil–4–pirrolidin–1–ilmetil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida;

–N– ( (S) –3–{4–[5– (4–dimetilaminometil–3–metil–fenil) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2, 6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil) – 2–hidroxi–acetamida;

– (S) –3–[2–cloro–4– (5–{3–[ (etil–metil–amino) –metil]–5–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–propan– 1, 2–diol;

–N–{ (S) –3–[4– (5–{3–[ (etil–metil–amino) –metil]–5–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –2, 6–dimetil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[2–cloro–4– (5–{3–[ (etil–metil–amino) –metil]–5–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{ (S) –3–[4– (5–{3–[ (etil–metil–amino) –metil]–5–metil–fenil}–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il) –2–metoxi–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida; y

– (S) –3–[2–etil–4– (5–{3–