Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de la glutaminil ciclasa.

U compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo:

R1 representa alquilo C1-12; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no está adyacente al nitrógeno; carbociclilo C3- 12; -alquil C1-6-carbociclilo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6-heterociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; alquil C1- 6-arilo C6-12; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a carbociclilo C3-12 o -fenilo condensado a heterociclilo C3-12;

en los que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre metilo y oxo;

y en los que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C

(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), - C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y -SOcicloalquilo C3-6;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;

o R1 representa fenilo sustituido con benciloxi- en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxi puede estar opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4; y

A representa

en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los sustituyentes alquileno están unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5 y R2, R3 y R4 representan independientemente H o alquilo C1-2, siempre que R2 y R3 y R4 no representen todos H; y

B representa H o metilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/054710.

Solicitante: PROBIODRUG AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: WEINBERGWEG 22 06120 HALLE/SAALE ALEMANIA.

Inventor/es: HEISER, ULRICH, DR., BUCHHOLZ,MIRKO, HAMANN,ANTJE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4164 (1,3-Diazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D233/54 (que tienen dos enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D235/06 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de la glutaminil ciclasa Campo de la invenciïn La invenciïn se refiere a derivados nuevos de nitrovinilo como inhibidores de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) . La QC cataliza la ciclaciïn intramolecular de residuos de glutamina N-terminales para dar ïcido piroglutïmico (5-oxoprolilo, pGlu*) con liberaciïn de amoniaco y la ciclaciïn intramolecular de residuos de glutamato N-terminales para dar ïcido piroglutïmico con liberaciïn de agua.

Antecedentes de la invenciïn La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclaciïn intramolecular de residuos de glutamina N-terminales para dar ïcido piroglutïmico (pGlu*) liberando amoniaco. Se aislï por primera vez una QC por Messer a partir de lïtex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299) . 24 aïos despuïs, se describiï una actividad enzimïtica correspondiente en la pituitaria de animales (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U.S.A. 84, 3628-3632) . Para la QC de mamïferos, la conversiïn de GIn en pGlu mediante QC pudo demostrarse para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U.S.A. 84, 3628-3632) . Ademïs, experimentos de localizaciïn iniciales de QC revelaron una ubicaciïn conjunta con sus productos teïricos de catïlisis en pituitaria bovina, mejorando adicionalmente la funciïn sugerida en la sïntesis de hormonas peptïdicas (Bockers, T. M. y col. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453) . Por el contario, la funciïn fisiolïgica de la planta de QC estï menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugiriï un papel en la defensa de la planta frente a microorganismos patïgenos (El Moussaoui, A. y col. 2001 Cell MoI Life Sci 58, 556-570) . Las QC teïricas de otras plantas se identificaron recientemente mediante comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . La funciïn fisiolïgica de estas enzimas, no obstante, es todavïa ambigua.

Las QC conocidas de plantas y animales muestran una especificidad estricta por L-glutamina en la posiciïn Nterminal de los sustratos y se hallï que su comportamiento cinïtico obedece a la ecuaciïn de Michaelis-Menten (Pohl, T. y col. 1991 Proc Natl Acad Sci U.S.A. 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y col. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. y col. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398) . Una comparaciïn de las estructuras primarias de las QC de C. papaya y las de QC muy conservada de mamïferos, no obstante, no revelï ninguna homologïa de secuencia (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) . Mientras que parece que las QC vegetales pertenecen a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36) , se hallï que las QC de mamïfero tenïan una homologïa de secuencia marcada con aminopeptidasas bacterianas (Bateman,

R. C. y col. 2001 Biochemistr y 40, 11246-1 1250) , lo que conduce a la conclusiïn de que las QC de plantas y de animales tienen diferentes orïgenes evolutivos.

Recientemente, se ha demostrado que la QC humana recombinante, asï como la actividad de QC de extractos cerebrales, catalizan tanto el glutaminilo N-terminal como la ciclaciïn de glutamato. Lo mïs sorprendente es el hallazgo de que la conversiïn de Glu1 catalizada por ciclasa estï favorecida a un pH de aproximadamente 6, 0 mientras que la conversiïn de Gln1 para dar derivados de pGlu tiene lugar a un pH ïptimo de aproximadamente de 8, 0. Ya que la formaciïn de pïptidos relacionados con pGlu-A! puede suprimirse mediante la inhibiciïn de QC humana recombinante y la actividad de QC a partir de extractos de pituitaria porcina, la enzima QC es una diana en el desarrollo farmacolïgico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Los primeros inhibidores de QC se describen en los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548 y WO 2005/075436.

El documento EP 02011349.4 divulga polinucleïtidos que codifican glutaminil ciclasa de insectos, asï como polipïptidos codificados por los mismos y su uso en procedimientos de selecciïn de agentes que reducen la actividad de la glutaminil ciclasa. Dichos agentes son ïtiles como plaguicidas.

Definiciones Los tïrminos "ki" o "KI" y "KD" son constantes de uniïn que describen la uniïn de un inhibidor a y la subsiguiente liberaciïn de, una enzima. Otra medida es el valor de "CI50", que refleja la concentraciïn del inhibidor que, a una concentraciïn de sustrato dada, da como resultado una actividad enzimïtica del 50 %.

La expresiïn "inhibidor de DP IV" o "inhibidor de dipeptidil peptidasa IV" es conocida, en general, por el experto en la tïcnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalïtica de DP IV o enzimas similares a DP IV.

La "actividad de DP IV" se define como la actividad catalïtica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas similares a DP IV. Estas enzimas son post-prolina (en una menor medida post-alanina, post-serina o post-glicina) que escinden serina proteasas que se encuentran en diversos tejidos del organismo de un mamïfero, incluidos el riïïn, el hïgado y los intestinos, en los que retiran dipïptidos del extremo N-terminal de pïptidos biolïgicamente activos con una especificidad elevada cuando la prolina o la alanina forman los residuos que estïn adyacentes al aminoïcido Nterminal en su secuencia.

La expresiïn "inhibidor de PEP" o "inhibidor de prolil endopeptidasa" es conocida, en general, por el experto en la tïcnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalïtica de prolil endopeptidasa (PEP, prolil oligopeptidasa, POP) .

La "actividad de PEP" se define como la actividad catalïtica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces de post-prolina en pïptidos o proteïnas en las que la prolina es un aminoïcido en la posiciïn 3 o superior contando desde el extremo N-terminal de un pïptido o sustrato proteico.

El tïrmino "QC", tal como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas similares a QC. La QC y las enzimas similares a QC tienen una actividad enzimïtica idïntica o similar, que se define mïs 10 adelante como actividad de QC. A este respecto, las enzimas similares a QC pueden diferir fundamentalmente en su estructura molecular de la QC. Ejemplos de enzimas similares a QC son las proteïnas similares a glutaminil-pïptido ciclotransferasa (QPCTL) de seres humanos (GenBank NM_017659) , ratïn (GenBank BC058181) , Macaca fascicularis (GenBank AB168255) , Macaca mulatta (GenBank XM_001110995) , Canis familiaris (GenBank XM_541552) , Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591) , Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254) .

La expresiïn "actividad de QC", tal como se usa en el presente documento, se define como la ciclaciïn intramolecular de residuos de glutamina N-terminales para dar ïcido piroglutïmico (pGlu*) o de L-homoglutamina o L-!-homoglutamina N-terminales para dar un derivado de piro-homoglutamina cïclico con liberaciïn de amoniaco. Vïanse los esquemas 1 y 2 siguientes.

Esquema 1: Ciclaciïn de glutamina mediante QC

Esquema 2: Ciclaciïn de L-homoglutamina mediante QC

El tïrmino "EC", tal como se usa en el presente documento, comprende la actividad de QC y enzimas similares a QC 25 como glutamato ciclasa (EC) , que se define mïs adelante como actividad de EC.

La expresiïn "actividad de EC", tal como se usa en el presente documento, se define como ciclaciïn intramolecular de residuos de glutamato N-terminales para dar ïcido piroglutïmico (pGlu*) mediante la QC. Vïase el esquema 3 siguiente.

Esquema 3: Ciclaciïn N-terminal... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fïrmula (I)

o una sal farmacïuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautïmeros y estereoisïmeros del mismo:

R1 representa alquilo C1-12; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no estï adyacente al nitrïgeno; carbociclilo C312; -alquil C1-6-carbociclilo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6-heterociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; alquil C16-arilo C6-12; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a carbociclilo C3-12 o -fenilo condensado a heterociclilo C3-12;

en los que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o mïs grupos seleccionados de entre metilo y oxo;

y en los que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8,

-SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C (O) alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halïgeno, ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-4) , -C (O) Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y –SOcicloalquilo C3-6;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocïclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocïclico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o mïs grupos seleccionados de alquilo C1-4, halïgeno y alcoxi C1-4;

oR1 representa fenilo sustituido con benciloxi-en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxi puede estar opcionalmente sustituido en el anillo con uno o mïs grupos seleccionados de alquilo C1-4, halïgeno y alcoxi C1-4;

y

A representa en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquileno en la misma posiciïn en la que los sustituyentes alquileno estïn unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5 y

R2, R3 y R4 representan independientemente H o alquilo C1-2, siempre que R2 y R3 y R4 no representen todos H; y B representa H o metilo.

2. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1 en el que R1 representa alquilo C1-12; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no estï adyacente al nitrïgeno; carbociclilo C3-12; -alquil C1-6-carbociclilo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6heterociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; alquil C1-6-arilo C6-12; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a carbociclilo C3-12 o -fenilo condensado a heterociclilo C3-12;

en los que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar 5 opcionalmente sustituido con uno o mïs grupos seleccionados de entre metilo y oxo;

y en las que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C (O) alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halïgeno,

ciano, hidroxilo, -C (O) OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , -C (O) N (alquil C1-4) (alquilo C1-4) , C (O) NH2 y -C (O) NH (alquilo C1-4) ;

o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocïclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocïclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o mïs grupos seleccionados de alquilo C1-4, halïgeno y alcoxi C1-4.

3. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1 en el que R1 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido.

4. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1 en el que R1 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6-, haloalquilo C1-6 y halïgeno.

5. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1 en el que R1 representa carbociclilo C3-12 opcionalmente sustituido.

6. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1 en el que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado a 20 heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido.

7. El compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A representa en el que R2, R3, R4 e Y son segïn se definen en la reivindicaciïn 1.

8. El compuesto segïn la reivindicaciïn 7, en el que R2 representa H, R3 representa H y R4 representa metilo.

9. El compuesto segïn la reivindicaciïn 7 o la reivindicaciïn 8 en el que Y representa una cadena de alquileno C2-5 no sustituida.

10. El compuesto segïn la reivindicaciïn 9 en el que Y representa - (CH2) 3-o - (CH2) 4-.

11. El compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que A representa

12. El compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que B representa H.

13. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1 tal como se ha definido en uno cualquiera de los ejemplos 1 a 18 seleccionado de entre:

(1) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) propilamino) -2-nitrovinil) ciclohexanamina,

(2) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) -propilamino) -2-nitrovinil) -2, 4-dimetoxibencenamina,

(3) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) propilamino) -2-nitrovinil) -3, 4, 5-trimetoxibencenamina,

(4) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) propilamino) -2-nitrovinil) -3, 4-dimetoxibencenamina,

(5) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) propilamino) -2-nitrovinil) -2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-amina,

(6) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) propilamino) -2-nitrovinil) -4- (trifluorometil) bencenamina,

(7) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) propilamino) -2-nitrovinil) -4-clorobencenamina,

(8) N- (1- (4- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) butilamino) -2-nitrovinil) ciclohexanamina,

(9) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) propilamino) -2-nitrovinil) benzo[d][1, 3]dioxol-5-amina,

(10) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) naftalen-1-amina,

(8) N- (1- (4- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) butilamino) -2-nitrovinil) ciclohexanamina,

(9) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-iI) propilamino) -2-nitrovinil) benzo[d][1, 3]dioxol-5-amina,

(10) N- (1- (3- (5-metil-1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) naftalen-1-amina,

(11) N- (1- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -4-clorobencenamina,

(12) N- (1- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -propilamino) -2-nitrovinil) -4- (trifluorometil) bencenamina,

(13) N- (1- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-amina,

(14) N- (1- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -propilamino) -2-nitrovinil) -3, 4-dimetoxibencenamina,

(15) N- (1- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -propilamino) -2-nitrovinil) -3, 4, 5-tri-metoxibencenamina,

(16) N- (1- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) propilamino) -2-nitrovinil) -2, 4-dimetoxibencenamina,

(17) N- (1- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -propilamino) -2-nitrovinil) benzo[d]-[1, 3]dioxol-5-amina,

(18) N- (1- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -propilamino) -2-nitrovinil) -naftalen-1-amina o una sal farmacïuticamente aceptable, solvato o polimorfo de uno cualquiera de los mismos.

14. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para usar como un medicamento.

15. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 opcionalmente en combinaciïn con uno o mïs diluyentes o vehïculos terapïuticamente aceptables.

16. La composiciïn farmacïutica de la reivindicaciïn 15, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fïrmacos antiparkinsonianos, inhibidores de deposiciïn de proteïna amiloide, inhibidores de la sïntesis de beta-amiloides, antidepresivos, fïrmacos ansiolïticos, antipsicïticos y fïrmacos contra la esclerosis mïltiple.

17. La composiciïn farmacïutica de la reivindicaciïn 15 o 16, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores PEP, LICI, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) , potenciadotes de PIMT, inhibidores de betasecretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4) , inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor muscarïnico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor de sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunodepresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegrïn (natalizumab) , Neurelan (fampridina-SR) , campat (alemtuzumab) , IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida) , paclitaxel, Anergix.MS (AG284) , SH636, Differin (CD 271, adapaleno) , BAY 361677 (interleucina-4) , inhibidores de metaloproteinasa de matriz, interferïn-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.

18. Un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composiciïn farmacïutica segïn una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en

(i) enfermedad de Kennedy, cïncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cïncer colorrectal, sïndrome de Zolliger-Ellison, cïncer gïstrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicïticas patïgenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas del huïsped inflamatorias, cïncer, metïstasis maligna, melanoma, psoriasis, alteraciïn en las respuestas humorales e inmunitarias mediadas por cïlulas, procesos de adhesiïn y migraciïn de leucocitos en el endotelio, consumo de alimento alterada, ciclo sueïo/vigilia alterado, regulaciïn homeostïtica del metabolismo de energïa alterada, funciïn autïnoma alterada, equilibrio hormonal alterado o regulaciïn de fluidos corporales alterada, esclerosis mïltiple, el sïndrome de Guillain-Barrï y polirradiculoneuropatïa desmielinizante inflamatoria crïnica,

(ii) alteraciïn cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, demencia britïnica familiar, demencia danesa familiar, 10 neurodegeneraciïn en el sïndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o (iii) artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.

19. Un procedimiento de preparaciïn de un compuesto de fïrmula (1) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende la reacciïn de un compuesto de fïrmula (II)

en la que R7 representa alquilo C1-6, por ejemplo metilo y R1 es tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,

con un compuesto de fïrmula (III)

en la que A y B son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.