Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en el que W y Z son, independientemente,

CH o N; Y es CH2, O o NH; en el que R1 y R2 son, independientemente, H, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, alquilo C(=O)5 )C1- C6, alquilo CH2C(=O)C1-C6, alquilo NH-C1-C6, alquilo NHC(=O)C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, alquilo C(=O)NHC1- C6, alquilo C(=O)OC1-C6, alquilo OC(=O)C1-C6, alquilo OC1-C6, alquilo SC1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo (CH2)mC3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalquenilo (CH2)mC3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CH2)mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2)mimidazolilo, (CH2)mpirazilo, furilo, tienilo, (CH2)moxazolilo, (CH2)misoxazolilo, (CH2)mtiazolilo, (CH2)misotiazolilo, (CH2)mfenilo, (CH2)mpirrolilo, (CH2)mpiridilo, o (CH2)mpirimidilo, cuyo cicloalquilo y los grupos cicloalquenilo mencionados contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y cuyos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, imidazolilo, pirazilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo, donde m es cero, 1 ó 2; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un anillo condensado de 5 ó 6 miembros, cuyo anillo puede estar saturado, insaturado o ser aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que está opcionalmente sustituido con halógeno, CF3, o alquilo C1-C3; R' es H, halógeno, CF3, o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, independientemente, H, NH2, (alquilo C1-C3)NH, CN, halógeno, CF3, OCF3, alquilo OC1-C3 o alquilo C1- C3, todos los grupos alquilo C1-C3 mencionados y los grupos alquilo C1-C6 mencionados opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, alquilo C1-C3, alquilo OC1-C3 o trifluorometilo; q=1 ó 0; R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo (CHR6)wC3-C6, cicloalquilo (CHR6)wCH2C3-C6, cicloalquilo CH2(CHR6)wC3-C6, cicloalquilo CR6=CH-C3-C6, cicloalquilo CH=CR6-C3-C6, cicloalquenilo (CHR6)wC5-C6, cicloalquenilo CH2(CHR6)wC5- C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CHR6)wAr1, CHAr1, CH2(CHR6)wAr1, o (CHR6)wCH2Ar1, donde w=0-3, Ar1 es fenilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, o imidazolilo en donde el grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metiltio, o halógeno, y donde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, ciano, metoxi, metilo, etilo o trifluorometilo; R6 es hidrógeno, metilo, halógeno o metoxi; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos que modulan los canales de potasio. Los compuestos son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos que se ven afectados por las actividades de los canales 5 de ión potasio. Un estado de ese tipo son los trastornos convulsivos.

Antecedentes de la invención

Se ha encontrado que retigabine (éster etílico del ácido N-[2-amino-4-(4-fluorobencilamino)fenil]carbámico (patente de Estados Unidos nº 5.384.330) es un tratamiento eficaz de los trastornos convulsivos en niños. Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34,1-41. También se ha encontrado que retigabine es útil en el tratamiento del dolor, que 10 incluyen dolor neuropático. Blackburn-Munro y Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116; Wickenden, A.D. et al., Expert. Opin. Ther. Patents 2004 14(4).

Una forma de epilepsia conocida como “convulsiones neonatales familiares benignas” se ha asociado con mutaciones en los canales KCNQ2/3. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-406; Singh, N.A. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25-29 ; Charlier, C. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55, Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-15 398. Investigaciones posteriores han establecido que el sitio primario de acción de retigabine es el canal KCNQ2/3. Wickenden, A.D. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 591-600; Main, M.J. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 253-262. Se ha demostrado que retigabine incrementa la conductancia de los canales en el potencial de membrana en reposo y que enlaza la puerta de activación de los canales KCNQ2/3. Wuttke, T.V. et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67, 1009-1017. Con la incrementada sofisticación de la investigación en esta área, se ha demostrado también que retigabine 20 incrementa las corrientes M neuronales e incrementa la probabilidad de apertura de canal de los canales KCNQ2/3. Delmas, P. y Brown, D.A. Nat. Revs Neurosci., vol. 6, 2005, 850-862; Tatulian, L. y Brown, D.A., J. Physiol., (2003) 549, 57-63.

El reconocimiento de retigabine como un modulador del canal de potasio ha dado lugar a numerosas investigaciones de otros moduladores de canal de potasio entre compuestos con varias características estructurales en común con 25 retigabine.

Moduladores de canal de potasio se describen también en WO 2005/100343, US 2004/198724 y WO 2008/024398.

Breve descripción de la invención

En una realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I

30

en el que W y Z son, independientemente, CH o N; Y es CH2, O o NH;

en el que R1 y R2 son, independientemente, H, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, alquilo C(=O)C1-C6, alquilo CH2C(=O)C1-C6, alquilo NH-C1-C6, alquilo NHC(=O)C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, alquilo C(=O)NH-C1-C6, alquilo C(=O)OC1-C6, alquilo O-C1-C6, alquilo SC1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo (CH2)m-C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalquenilo (CH2)mC3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CH2)nAr1, fenilo, piridilo, 35 pirrolilo, (CH2)mimidazolilo, (CH2)mpirazilo, furilo, tienilo, (CH2)moxazolilo, (CH2)misoxazolilo, (CH2)mtiazolilo, (CH2)misotiazolilo, (CH2)mfenilo, (CH2)mpirrolilo, (CH2)mpiridilo, o (CH2)mpirimidilo, cuyo cicloalquilo y los grupos cicloalquenilo mencionados contienen, opcionalmente, uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y cuyos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, imidazolilo, pirazilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos 40 grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo, donde m es cero, 1 ó 2; o R1 y R2, junto con los átomos del carbono del anillo a los que están unidos, forman un anillo condensado de 5 ó 6 miembros, cuyo anillo puede estar saturado, insaturado o ser aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que está opcionalmente sustituido con halógeno, CF3, o alquilo C1-C3; R' es H, halógeno, CF3, o alquilo C1-C3, R3 y R4 son, independientemente, H, NH2, 45 (alquilo C1-C3)NH, CN, halógeno, CF3, OCF3, alquilo OC1-C3 o alquilo C1-C3, todos los grupos alquilo C1-C3

mencionados y dichos grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, alquilo C1-C3, alquilo OC1-C3 o trifluorometilo; q=1 ó 0; R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo (CHR6)wC3-C6, cicloalquilo (CHR6)o,,CH2C3-C6, cicloalquilo CH2(CHR6)wC3-C6, cicloalquilo CR6=CH-C3-C6, cicloalquilo CH=CR6-C3-C6, cicloalquenilo (CHR6)wC5-C6, cicloalquenilo CH2(CHR6)wC5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, CHAr1, CH2(CHR6)wAr1, o (CHR6)wCH2-Ar1, donde w=0-3, Ar1 es fenilo, piridilo, furilo, tienilo, 5 pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, o imidazolilo donde el grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metiltio, o halógeno, y donde los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, ciano, metilo, etilo o trifluorometilo; R6 es hidrógeno, metilo, halógeno o metoxi; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Tales compuestos son moduladores del canal de potasio. 10

En otra realización, esta invención proporciona o contempla una composición que comprende un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los siguientes: i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I; ii) una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; iii) un éster del mismo farmacéuticamente aceptable; iv) y un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, esta invención describe un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o 15 trastorno que se ve afectado por la mejora de las corrientes M neuronales que consisten en administrar a un enfermo que necesite el mismo uno o más de lo siguiente: i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I; ii) una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; iii) un éster del mismo farmacéuticamente aceptable; iv) y un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Todavía en otra realización, esta invención describe un método para la prevención o el tratamiento de una 20 enfermedad o trastorno que se ve afectado por la activación de canales de potasio dependientes del voltaje, que consiste en administrar a un enfermo que necesite del mismo uno o más de lo siguiente: i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I; ii) una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; iii) un éster del mismo farmacéuticamente aceptable; iv) y un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Todavía en otra realización, esta invención describe un método para el tratamiento o prevención de un trastorno 25 convulsivo en un ser humano que consiste en administrar a un enfermo aquejado o potencialmente aquejado con un trastorno de este tipo uno o más de los siguiente: una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I; ii) una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; iii) un éster del mismo farmacéuticamente aceptable; iv) y un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, esta invención proporciona o contempla una formulación farmacéutica para administración oral 30 que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y bien un apropiado agente de prensado o un apropiado jarabe para uso pediátrico.

En otra realización, esta invención proporciona o contempla un comprimido para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un apropiado agente de prensado.

En otra realización apropiada, esta invención proporciona o contempla un jarabe para uso pediátrico que comprende 35 una solución o dispersión o suspensión de un compuesto de fórmula I y un jarabe apropiado.

En otra realización, esta invención contempla una formulación farmacéutica para administración en animales, que incluye animales de compañía (perros y gatos) y ganado, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un vehículo aceptable en veterinaria.

En otra realización, esta invención describe un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o 40 trastorno que se ve afectado por la activación de canales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en el que W y Z son, independientemente, CH o N; Y es CH2, O o NH;

en el que R1 y R2 son, independientemente, H, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, alquilo C(=O)C1-5 C6, alquilo CH2C(=O)C1-C6, alquilo NH-C1-C6, alquilo NHC(=O)C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, alquilo C(=O)NH-C1-C6, alquilo C(=O)OC1-C6, alquilo OC(=O)C1-C6, alquilo OC1-C6, alquilo SC1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo (CH2)mC3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalquenilo (CH2)mC3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CH2)mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2)mimidazolilo, (CH2)mpirazilo, furilo, tienilo, (CH2)moxazolilo, (CH2)misoxazolilo, (CH2)mtiazolilo, (CH2)misotiazolilo, (CH2)mfenilo, (CH2)mpirrolilo, (CH2)mpiridilo, o (CH2)mpirimidilo, cuyo cicloalquilo y los grupos 10 cicloalquenilo mencionados contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y cuyos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, imidazolilo, pirazilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo, donde m es cero, 1 ó 2; 15

o R1 y R2, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un anillo condensado de 5 ó 6 miembros, cuyo anillo puede estar saturado, insaturado o ser aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que está opcionalmente sustituido con halógeno, CF3, o alquilo C1-C3;

R' es H, halógeno, CF3, o alquilo C1-C3; 20

R3 y R4 son, independientemente, H, NH2, (alquilo C1-C3)NH, CN, halógeno, CF3, OCF3, alquilo OC1-C3 o alquilo C1-C3, todos los grupos alquilo C1-C3 mencionados y los grupos alquilo C1-C6 mencionados opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, alquilo C1-C3, alquilo OC1-C3 o trifluorometilo;

q=1 ó 0; 25

R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo (CHR6)wC3-C6, cicloalquilo (CHR6)wCH2C3-C6, cicloalquilo CH2(CHR6)wC3-C6, cicloalquilo CR6=CH-C3-C6, cicloalquilo CH=CR6-C3-C6, cicloalquenilo (CHR6)wC5-C6, cicloalquenilo CH2(CHR6)wC5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CHR6)wAr1, CHAr1, CH2(CHR6)wAr1, o (CHR6)wCH2Ar1, donde w=0-3, Ar1 es fenilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, o imidazolilo en donde el grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metiltio, o halógeno, y donde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo 30 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, ciano, metoxi, metilo, etilo o trifluorometilo; R6 es hidrógeno, metilo, halógeno o metoxi; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula IA o fórmula IB.

35

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que W y Z son CH y R' es halógeno, alquilo C1-C3, o H.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que tanto W como Z son N y R' es halógeno, alquilo C1-C3, o H.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que W es N, Z es CH, y R' es halógeno, alquilo C1-C3, o H.

6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R3 y R4 son, independientemente, metilo, amino, 5 aminometilo, metoxi, trifluorometilo o cloro.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R3 y R4 son, independientemente, cloro, trifluorometilo, metoxi, o metilo, R5 es alquilo C5-C6, cicloalquilo (CHR6)wCH2C3-C6, o cicloalquilo CH2(CHR6)wC3-C6, dicho grupo alquilo C5-C6, opcionalmente sustituido con metoxi o halógeno, y dicho grupos cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de OH, halógeno, ciano, metoxi, metilo, etilo o 10 trifluorometilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es H, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, alquilo C(=O)C1-C6.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R5 es alquilo C5-C6 o cicloalquilo CH2(CHR6)wC3-C6, donde w=1 y R6 es H, metilo o metoxi. 15

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que tanto R3 como R4 son metilo, y R5 es neopentilo o 2-ciclohexil-etilo.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R1 es F o CF3, y R2 es H o F.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

13. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los siguientes: i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I; ii) una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I; iii) un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I; iv) y un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, en el que el vehículo farmacéuticamente 5 aceptable es celulosa opcionalmente microcristalina

14. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación I o una sal, solvato o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno que se ve afectado por la activación de canales de potasio dependientes del voltaje.

15. El compuesto para uso en la reivindicación 14, en el que la enfermedad o trastorno es un trastorno 10 convulsivo.

16. El compuesto para uso en la reivindicación 15, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula IA.

17. El compuesto para uso en la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo constituido por:

18. El compuesto para uso en cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en el que una cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2.000 mg por día. 5

19. Un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o éster del mismo para uso en aumentar la probabilidad de apertura de los canales KCNQ2/3 en un mamífero.

20. El compuesto para uso en la reivindicación 19, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula IA.

21. Un compuesto de fórmula IA como se ha definido en la reivindicación 2 o una sal, solvato o éster del mismo 10 para uso en aumentar las corrientes M neuronales en un mamífero.

22. Un comprimido para la administración oral que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y desde aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg de un compuesto de fórmula IA como se ha definido en la reivindicación 2 o una sal, solvato o éster del mismo, que comprende además opcionalmente un lubricante o dIsgregante, en el que el comprimido es opcionalmente masticable. 15

23. Un jarabe farmacéutico para uso pediátrico, que comprende desde aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg por dosis de un compuesto de fórmula IA como se ha definido en la reivindicación 2 o una sal, solvato o éster del mismo.