Derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina y proceso para la preparación de los mismos.

de N-fenil-2-pirimidina-amina representado por la siguiente fórmula (1):

y su sal, en la que

R1 representa pirazina 5 o 2-metilpirazina;

R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

y uno o dos de R2, R3, R4, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula

(2):

en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2005/002962.

Solicitante: IL YANG PHARM. CO. LTD.

Nacionalidad solicitante: República de Corea.

Dirección: 182-4, HAGAL-RI GIHEUNG-EUP YONGIN-SI, GYEONGGI-DO 449-726 REPUBLICA DE COREA.

Inventor/es: KIM,DONG-YEON, CHO,DAE-JIN, LEE,GONG-YEAL, KIM,HONG-YOUB, WOO,SEOK-HUN, KIM,YONG-SEOK, LEE,SUN-AHE, HAN,BYOUNG-CHEOL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/505 (Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/44 (Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/425 (Tiazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4965 (Pirazinas no condensadas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/28 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/02 (que contienen dos heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/02 (no condensados con otros ciclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D417/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina y proceso para la preparación de los mismos Campo técnico

La presente invención se relaciona con un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina representado por la 5 siguiente fórmula (1):

y su sal, en la que

Ri representa pirazina o 2-metilpirazina;

R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o 1 ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono,

R4 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

y uno o dos de R2, R3, R4, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y

R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):

en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.

La presente invención también se relaciona con un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina representado por la 2 siguiente fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

(O

**(Ver fórmula)**

R7 (2)

**(Ver fórmula)**

y su sal, en la que

R-i representa pirazina o 2-metiIpirazina;

R2, R3 y F?6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

Rs representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

y todos de R2, R3, Rs, y R6 son hidrógeno, o uno o dos de R2, R3, Rs, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y

R4 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):

en donde R7 representa trlfluorometllo o metilo, R8 representa 2-metlllmldazol o 4-metlllmldazol.

La presente invención también se relaciona con un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1) y una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1) o sal del mismo como un ingrediente activo junto con portadores inertes farmacéuticamente aceptables.

Técnica Antecedente

El agente terapéutico anterior para la Leucemia Mielógena Crónica (CML, adelante), mesilato de Imatinib (Gleevec, Publicación de Patente Coreana Abierta No. 1993-21624 y Publicación de Patente Coreana Abierta No. 21-2195), tiene la estructura de la fórmula anterior (1) en donde el radical tipo amida de la fórmula adelante (3) (n=) que se sustituye en la posición de R7, R4 es metilo, y R9 es metllplperazlna, y de esta manera muestra efecto terapéutico restrictivo, baja estabilidad, y diversos problemas en su procesos de fabricación:

Es decir, debido a que el mesilato de imatinib tiene una alta propiedad higroscópica, se puede deteriorar fácilmente bajo la influencia de la humedad ambiente. Por lo tanto, este compuesto se debe recristalizar en un solvente específico tal como el metanol con el fin de mantener una forma cristalina específica, y se debe utilizar poco después de su preparación. Adicionalmente, este compuesto exhibe un efecto terapéutico sólo en el CML y poco efecto en los otros sitios, a diferencia de otros agentes anti-neoplásicos. Se sintetiza con el fin de que el ácido 4-clorometilbenzoico se combine primero con N-metilpiperazina, la cloración se lleva a cabo utilizando cloruro de tionilo, y la unidad estructural secundaria resultante se combina con la estructura básica, en donde el uso de cloruro de tionilo provoca muchos problemas tales como generación de gas tóxico, explosión, reducción del rendimiento de la reacción, etc. Particularmente, la estabilidad de la sustancia intermedia afecta negativamente al rendimiento total del compuesto.

El documento WO 24/5281 A1 se relaciona con diversos compuestos de la clase pirimidinilaminobenzamida que muestran la inhibición de la actividad de la proteína quinasa.

Descripción de la Invención

Problema Técnico

**(Ver fórmula)**

(2)

**(Ver fórmula)**

)

De esta manera, los presentes inventores han estudiado extensamente e intensamente para mejorar los problemas como se mencionó anteriormente. Como resultado, los inventores han identificado que el nuevo compuesto de fórmula (1) como se definió anteriormente exhibe un efecto superior, y entonces completa la presente Invención.

Solución Técnica

Por lo tanto, un propósito de la presente invención es proporcionar un derivado de N-fenil-2- plrlmldlna-amlna de la siguiente fórmula (1):

y su sal, en la que

Ri representa pirazina o 2-metilpirazina;

R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxl de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono,

R4 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático 15 saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

y uno o dos de R2, R3, R4, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y Rs representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):

en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, Rs representa 2-metlllmldazol o 4-metilimldazol.

Adicionalmente, es un propósito de la presente Invención proporcionar un derivado de N-fenil-2- pirimldlna- amina de la siguiente fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

(1)

**(Ver fórmula)**

Rz (2)

**(Ver fórmula)**

y su sal, en la que

Ri representa pirazina o 2-metilpirazina;

R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

Rs representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

y todos de R2, R3, Rs, y R6 son hidrógeno, o uno o dos de R2, R3, Rs, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y

R4 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.

Es otro propósito de la presente invención proporcionar un proceso para preparar el compuesto de la fórmula

(1).

Es un propósito adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer en animales de sangre caliente, tales como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostético, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasla hematológlca,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina representado por la siguiente fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

Ra

R4

y su sal, en la que

R1 representa pirazina o 2-metilpirazina;

R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono,

R4 representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

y uno o dos de R2, R3, R4, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y R5 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

en donde R7 representa trifluorometllo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.

2. Derivado de N-fenll-2-pirimidina-amlna representado por la siguiente fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

r5

R*

)

y su sal, en la que

R1 representa pirazina o 2-metilpirazlna;

R2, R3 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

Rs representa hidrógeno, halógeno, un alquilo de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un alcoxi de cadena recta o ramificada y radical de hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

y todos de R2, R3, Rs, y Re son hidrógeno, o uno o dos de R2, R3, Rs, y R6 cada uno independientemente representa fluoro, metilo o metoxi; y

R4 representa un radical que tiene la siguiente fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

en donde R7 representa trifluorometilo o metilo, R8 representa 2-metilimidazol o 4-metilimidazol.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 en donde el compuesto es 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5- 5 trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pi rimidin-2-Mamino) -benzamida; o 4-metil-N-[3-(2-metilimidazol-1-il)-5-

trifluorometil-fenil]-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida.

4. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (4b):

**(Ver fórmula)**

en donde Ri a R6 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto representado por la siguiente fórmula (5):

H,N

**(Ver fórmula)**

Rt

(5)

en donde R7 a R8 son como se define en la reivindicación 1, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (1b):

**(Ver fórmula)**

en donde Ri a R8 son como se define en la reivindicación 1.

5. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 2, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (4a):

**(Ver fórmula)**

en donde Ri a R6 son como se define en la reivindicación 2, con un compuesto representado por la siguiente fórmula (5):

H2N

**(Ver fórmula)**

r7

Re

(5)

en donde R7 a R8 son como se define en la reivindicación 2, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (1a):

**(Ver fórmula)**

en donde Ri a Rs son como se define en la reivindicación 1.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1) o su 1 sal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como un ingrediente activo junto con

portadores inertes farmacéuticamente aceptables.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, para uso en el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasia hematológica, encefalofima, cáncer de vejiga, cáncer rectal, cáncer

cervical, y/o linfoma.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7 para uso como una preparación oral.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7 para uso como una inyección.

1. Un compuesto de la fórmula (1) o su sal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento de cáncer de animales de sangre caliente.

11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar cáncer de pulmón, cáncer gástrico,

cáncer de colon, cáncer pancreático, hepatoma, cáncer prostático, cáncer de mama, leucemia crónica o aguda, neoplasia hematológica, encefalofima, cáncer de vejiga, cáncer rectal cáncer cervical y/o linfoma.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 representa metilo, R3, R4, F?6 cada uno Independientemente representa hidrógeno.

13. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R2, R3, Rs, R6 cada uno independientemente representa

hidrógeno.