Derivados de morfina-6-glucurónido, proceso para su preparación y su uso en terapia.

Compuesto de fórmula general (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre átomos de halógeno y los grupos alquilo

(C1-C4), halógeno, hidroxilo, oxo, haloalquilo(C1-C4), haloalquiloxi(C1-C4), alquiloxi(C1-C4), aril-alquilo(C1-C4) y arilo, estando dicho grupo arilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo(C1-C4),

haloalquilo(C1-C4), hidroxilo y alquiloxi(C1-C4),

en forma de base o de sal de adición a un ácido así como en el estado de hidrato o de solvato.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2009/052448.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: DLUBALA, ALAIN, RIPOCHE,ISABELLE, TRECANT,CLAIRE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/70 (Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/485 (Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/04 (Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales heterocíclicos... > C07H17/04 (Radicales heterocíclicos que contienen solamente oxígeno como heteroátomo del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > C07H17/00 (Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados... > C07H15/24 (Sistemas cíclicos condensados que tienen tres o más ciclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D489/02 (con átomos de oxígeno unidos en las posiciones 3 y 6, p. ej. morfina, morfinona)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos... > C07H7/06 (Radicales heterocíclicos)

PDF original: ES-2468990_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Derivados de morfina-6-glucurïnido, proceso para su preparaciïn y su uso en terapia CAMPO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a derivados de morfina-6-glucurïnido, a su preparaciïn y a su utilizaciïn para el tratamiento y prevenciïn del dolor. Los derivados de morfina-6-glucurïnido y los derivados de morfina-6-glucuronamida se describen en las solicitudes

de patente WO 98/46618 y FR 2 864 082 como analgïsicos. La presente invenciïn tiene por objeto los compuestos que responden a la fïrmula (I) :

en la que:

R1 es un grupo heteroaromïtico de 5 eslabones opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los ïtomos de halïgeno y los grupos alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo, haloalquilo (C1-C4) , haloalquiloxi (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) , arilalquilo (C1-C4) y arilo, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , hidroxilo y alquiloxi (C1-C4) , en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido asï como en forma de hidrato o de solvato.

Los compuestos de fïrmula (I) pueden comprender uno o varios ïtomos de carbono asimïtrico. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiïmeros o de diastereoisïmeros. Estos enantiïmeros y diastereoisïmeros, asï como sus mezclas, incluyendo las mezclas racïmicas, forman parte de la invenciïn.

Los compuestos de fïrmula (I) comprenden un carbono anomïrico. Pueden existir en forma de anïmeros α o β. Los anïmeros α, β y su mezcla forman parte de la invenciïn.

Los compuestos de fïrmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adiciïn de ïcidos. Tales sales de adiciïn forman parte de la invenciïn.

Estas sales se pueden preparar con ïcidos farmacïuticamente aceptables, si bien las sales de otros ïcidos ïtiles por ejemplo para la purificaciïn o aislamiento de los compuestos de fïrmula (I) forman parte igualmente de la invenciïn.

Los compuestos de fïrmula (I) tambiïn pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias molïculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos tambiïn forman parte de la invenciïn.

En el marco de la presente invenciïn, se entiende por:

! un ïtomo de halïgeno: un ïtomo de flïor, cloro, bromo o yodo;

! un grupo alquilo (C1-C4) : un grupo alifïtico saturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 4 ïtomos de carbono; como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo;

! un grupo haloalquilo (C1-C4) : un grupo alquilo en el que uno o varios ïtomos de hidrïgeno han sido sustituidos por un ïtomo de halïgeno, tal como se ha definido anteriormente; como ejemplos de grupos haloalquilo (C1-C4) se pueden citar en particular los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, cloroetilo, dicloroetilo y tricloroetilo;

! un grupo hidroxilo: un grupo –OH;

! un grupo oxo: grupo =O

! un grupo alquiloxi (C1-C4) : un grupo -O-alquilo (C1-C4) donde el grupo alquilo (C1-C4) es tal como se ha definido anteriormente; como ejemplos se pueden citar los grupos metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;

! un grupo haloalquiloxi (C1-C4) : un grupo alquiloxi (C1-C6) en el que uno o varios ïtomos de hidrïgeno han 5 sido sustituidos por un ïtomo de halïgeno, tal como se ha definido anteriormente; como ejemplos, se pueden citar los grupos OCF3, OCHF2, OCCl3;

! un grupo arilo: un grupo aromïtico cïcliclo, sustituido o no sustituido, que comprende de 5 a 14 ïtomos de carbono; como ejemplos de grupos arilo no sustituidos se pueden citar los grupos fenilo y naftilo; como ejemplos de grupos arilo sustituidos se pueden citar los grupos alquiloxi (C1-C4) -fenilo, tales como los grupos metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo y butoxifenilo;

! un grupo aril-alquilo (C1-C4) : un grupo alquilo del que uno o varios ïtomos de hidrïgeno se han sustituido por un grupo arilo; como ejemplos, se puede citar el grupo bencilo;

! un grupo heterocïclico heteroaromïtico de 5 eslabones: un grupo aromïtico cïclico que tiene de 1 a 4 ïtomos de carbono y que comprende uno o varios heteroïtomos, tales como el nitrïgeno, el oxïgeno o el

azufre; como ejemplos de grupos heterocïclicos heteroaromïticos de 5 eslabones se pueden citar los grupos pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo.

Entre los compuestos de fïrmula (I) objeto de la invenciïn, un primer grupo de compuestos presenta una o varias de las caracterïsticas siguientes:

! el grupo heterocïclico heteroaromïtico se elige entre los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol y tiadiazol, y

! cuando el grupo heterocïclico heteroaromïtico se sustituye con uno o varios grupos, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, cloroetilo,

dicloroetilo, tricloroetilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo y butoxifenilo.

Entre los compuestos mencionados anteriormente se pueden citar en particular los compuestos de fïrmula (I) para los que:

! el grupo heterocïclico heteroaromïtico se elige entre los grupos tetrazol, triazol, en particular 1, 2, 4-triazol, y oxadiazol, en particular 1, 3, 4-oxadiazol, y

! cuando el grupo heterocïclico heteroaromïtico se sustituye con al menos un grupo, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, trifluoroetilo y p-metoxifenilo.

Entre los compuestos de fïrmula (I) objeto de la invenciïn, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:

! morfin-6-il 5-C- (tetrazol-5-il) -α/ β-D-xilopiranïsido (1/1) ,

! morfin-6-il 5-C- (tetrazol-5-il) -β-D-xilopiranïsido ! morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -α/ β-D-xilopiranïsido (2/3)

! morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -α-D-xilopiranïsido ! morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -β-D-xilopiranïsido y

! morfin-6-il 5-C-[5- (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il]-β-D-xilopiranïsido.

PROCEDIMIENTO DE PREPARACION

En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una funciïn reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una sïntesis y, por otra parte, regenerar la funciïn reactiva intacta al final de la sïntesis. Ejemplos de grupos protectores asï como de mïtodos de protecciïn y de desprotecciïn se dan en ïProtective Groups in Organic Synthesisï, Green et al., 2ï Ediciïn (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) .

En lo que sigue, se entiende por grupo saliente LG un grupo que se puede separar fïcilmente de una molïcula por ruptura de un enlace heterolïtico, con salida de un par electrïnico. Por ejemplo, este grupo puede ser asï

reemplazado fïcilmente por otro grupo durante una reacciïn de sustituciïn. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halïgenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes asï como referencias para su preparaciïn se dan en ï Advances in Organic Chemistr y ï, J. March, 3ï Ediciïn, Wiley Interscience, p.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fïrmula general (I) :

en la que:

R1 es un grupo heterocïclico aromïtico de 5 eslabones eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre ïtomos de halïgeno y los grupos alquilo (C1-C4) , halïgeno, hidroxilo, oxo, haloalquilo (C1-C4) , haloalquiloxi (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) , aril-alquilo (C1-C4) y arilo, estando dicho grupo arilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , hidroxilo y alquiloxi (C1-C4) ,

en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido asï como en el estado de hidrato o de solvato.

2. Compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 1, caracterizado porque dicho compuesto presenta una o varias de las caracterïsticas siguientes:

o el grupo heterocïclico aromïtico se elige entre los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol y tiadiazol, y

o cuando el grupo heterocïclico aromïtico se sustituye con uno o varios grupos, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo y butoxifenilo.

3. Compuesto de fïrmula general (I) segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque: 20 ! dicho grupo heterocïclico aromïtico se elige entre los grupos tetrazol, triazol y oxadiazol, y

! cuando dicho grupo heterocïclico aromïtico se sustituye con uno o varios grupos, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, trifluoroetilo y p-metoxifenilo.

4. Compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se elige entre:

o morfin-6-il 5-C- (tetrazol-5-il) -α/ β-D-xilopiranïsido (1/1) ,

o morfin-6-il 5-C- (tetrazol-5-il) -β-D-xilopiranïsido

o morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -α/ β-D-xilopiranïsido (2/3)

o morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -α-D-xilopiranïsido

o morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -β-D-xilopiranïsido y 30 o morfin-6-il 5-C-[5- (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il]-β-D-xilopiranïsido.

5. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adiciïn de este compuesto a un ïcido farmacïuticamente aceptable o tambiïn un hidrato o un solvato del compuesto de fïrmula (I) .

6. Composiciïn farmacïutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con

una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacïuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, asï como al menos un excipiente farmacïuticamente aceptable.

7. Utilizaciïn de un compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparaciïn de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevenciïn del dolor.

8. Compuesto de fïrmula general (III) :

en la que:

o R1 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1, y

o PG2 representa un grupo benzoïlo.

9. Compuesto de fïrmula general (III) de acuerdo con la reivindicaciïn 8, caracterizado porque R1 se elige entre los grupos tetrazol, 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-2- (4-metoxibencil) -2H-tetrazol, 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-1- (410 metoxibencil) -1H-tetrazol y 5 (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) 1, 2, 4-triazol.

10. Compuesto de fïrmula general (IV) :

en la que:

o R1 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1, y 15 o PG2 representa un grupo benzoïlo.

11. Compuesto de fïrmula general (IV) de acuerdo con la reivindicaciïn 10, caracterizado porque R1 se elige entre los grupos 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-2- (4-metoxibencil) -2H-tetrazol, 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-1- (4-metoxibencil) 1H-tetrazol y 5 (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) 1, 2, 4-triazol.

12. Compuesto de fïrmula general (V) :

en la que:

o R1 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1

o PG2 representa un grupo benzoïlo, y

o LG representa un grupo tricloroacetimidato.

13. Compuesto de fïrmula general (V) de acuerdo con la reivindicaciïn 12, caracterizado porque R1 se elige entre los grupos 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-2- (4-metoxibencil) -2H-tetrazol, 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-1- (4-metoxibencil) 1H-tetrazol y 5 (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) 1, 2, 4-triazol.