Derivados macrocíclicos de urea y de sulfamida como inhibidores de TAFIa.

Compuesto de la fórmula I**Fórmula**

y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, en la que X representa -C

(O)- o -SO2-,

U representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NH, -C(O)-NH- o -alquileno (C0-C4)-, A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NH, -C(O)-NH- -NH-C(O)- -NR2- o -alquileno (C0-C4)-, V representa 1) -alquileno (C2-C9)-, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno,

3) -alquileno (C1-C2)-cicloalquil (C3-C6)-alquileno (C1-C2)-, donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o

3) -alquenileno (C3-C9)-,

D representa -alquileno (C1-C2)-,

Y representa 1) un enlace covalente, 2) -cicloalquilo (C3-C12), donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

3) -arilo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o

4) Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y

donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (C1-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o -O-CF3,

R1 representa 1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (C1-C6)-,

3) -alquil (C1-C6)-OH,

4) -alquil (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-,

5) -alquil (C1-C10)-O-C(O)-O-R2,

6) -(CH2)r-arilo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, o

7) -(CH2)s-Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y s es el número entero cero, 1, 2 ó 3,

R2 representa 1) -alquilo (C1-C6),

2) -(CH2)r-arilo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, o

3) -alquil (C0-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/003650.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: SCHREUDER, HERMAN, WAGNER, MICHAEL, KALLUS, CHRISTOPHER, BROENSTRUP,MARK, EVERS,ANDREAS, GLOBISCH,ANJA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P7/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/553 (teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que... > C07D273/01 (que tienen un átomo de nitrógeno)

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Fragmento de la descripción:

Derivados macrocíclicos de urea y de sulfamida como inhibidores de TAFIa

La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I que inhiben la enzima TAFIa (inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina activada), a un procedimiento para su preparación y a estos compuestos oara su uso médico.

La enzima TAFIa es producida, por ejemplo, a través de la activación de la trombina a partir del zimógeno, un inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI). La enzima TAFI también se denomina procarboxipeptidasa B plasmática, procarboxipeptidasa U o procarboxipeptidasa R, y es una proenzima similar a la carboxipeptidasa B (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vaso. Biol. 2, páginas 2511 - 2518).

Durante la formación de un coágulo se genera trombina como producto final de la cascada de la coagulación, e induce la conversión del fibrinógeno plasmático soluble en una matriz de fibrina insoluble. Al mismo tiempo, la trombina activa al inhibidor de la fibrinolisis endógeno TAFI. Por tanto, el TAFI activado (TAFIa) se produce durante la formación de trombos y la lisis del zimógeno TAFI mediante la acción de la trombina; la trombomodulina, en un complejo con la trombina, aumenta este efecto aproximadamente 125 veces. El TAFIa escinde aminoácidos básicos en el extremo carboxi de fibrina. La pérdida de las lisinas carboxi-terminales como sitios de unión para el plasminógeno conduce, entonces, a la inhibición de la fibrinolisis. Unos Inhibidores eficaces de la TAFIa evitan la pérdida de estos sitios de unión de Usina de alta afinidad para el plasminógeno y, de esta manera, ayudan a la fibrinolisis endógena por la plasmina: los inhibidores de TAFIa tienen efectos profibrinolíticos.

Para mantener la hemostasis en sangre se han desarrollado mecanismos que conducen a la coagulación de la sangre y a la ruptura de coágulos; éstos están en equilibrio. Si un equilibrio alterado favorece la coagulación, la fibrina se produce en mayores cantidades, de forma que los procesos patológicos de la formación de trombos pueden conducir a estados patológicos graves en seres humanos.

Al igual que una excesiva coagulación puede conducir a estados patológicos graves provocados por la trombosis, un tratamiento antitrombótico implica el riesgo de sangrado no deseado a través de la alteración de la formación de un tapón hemostático necesario. La Inhibición de TAFIa aumenta la fibrinolisis endógena (sin influir en la coagulación y agregación plaquetaria), es decir, el equilibrio alterado se desplaza a favor de la fibrinolisis. Por tanto, es posible contrarrestar la formación de un trombo clínicamente Importante y aumentar la lisis de un coágulo preexistente. Por otra parte, no se dificulta la construcción de un tapón hemostático, de forma que, probablemente, no se espera una diátesis hemorrágica (Bouma et al., J. Thrombosls and Haemostasis, 1, 23, páginas 1566 - 1574).

Se han descrito previamente inhibidores de TAFIa en la solicitud Internacional W25/15781.

Los Inhibidores de TAFIa de la invención resultan adecuados para un uso profiláctico y terapéutico en seres humanos que padecen trastornos asociados con trombosis, embolias, hlpercoagulabilidad o cambios fibróticos. Se pueden emplear para prevención secundaria y son adecuados para la terapia aguda y a largo plazo.

Por lo tanto, la invención se refiere al compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(I)

y/o una forma proporción, y/o X representa U representa A representa V representa

estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, en la que -C(O)- o -S2-,

un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NH, -C()-NH- o -alquileno (C-C4)-,

un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NH, -C()-NH- -NH-C(O)- -NR2- o -alquileno (C-C4)-,

1) -alquileno (C2-C9)-, donde el alquileno está sin sustituir o

sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno,

2) -alquileno (Ci-C2)-clcloalqull (C3-C6)-alquileno (Ci-C2)-, donde el cicloalqullo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o

3) -alquenileno (C3-C9)-,

D representa -alquileno (Ci-C2)-,

Y representa

R1 representa

R2 representa

R3 representa

R6 representa

R7 representa R8 representa R9 representa R15 representa R16 representa

1) un enlace covalente,

2) -cicloalquilo (C3-C12), donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

3) -arilo (C6-C14), donde el arllo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o

4) Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos

heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxigeno, nitrógeno o azufre, y

donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces

con un -alquilo (C1-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o -O-CF3,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (C-i-Ce)-,

3) -alquil (Ci-Ce)-OH,

4) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-Ce)-,

5) -alquil (Ci-Cio)--C()--R2,

6) -(CH2)rarilo (6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1,2 ó 3, o

7) -(CH2)S-Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y s es el número entero cero, 1,2 ó 3,

1) -alquilo (C1-C6),

2) -(CH2)rarilo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, o

3) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-Ce)-,

1) -alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno,

2) -alquileno (Ci-C4)--alquileno (Ci-C4)-NH2,

3) -alquileno (Ci-C4)-S2-alquileno (Ci-C4)-NH2,

4) -alquileno (C-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres veces con R15,

5) -alquileno (C-C4)-c¡cloalquil (C3-C8)-NH2 o

6) -alquileno (C-C6)-amina cíclica,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

3) -O-alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

4) -alquileno (C-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

5) -alquileno (Co-C4)-arilo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o

6) -alquileno (C-C4)-cicloalqu¡lo (C3-C8), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos independientemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.

Compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

oR1

y/o una forma proporción, y/o X representa U representa A representa V representa

D representa Y representa

R1 representa

estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, en la que -C(O)- o -S2-,

un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, NH, -C()-NH- o -alqulleno (C-C4)-,

un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, NH, -C()-NH- -NH-C(O)- -NR2- o -alquileno (C-C4)-,

1) -alquileno (C2-C9)-, donde el alquileno está sin sustituir o

sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno,

3) -alquileno (Ci-C2)-clcloalquil (C3-C6)-alqulleno (Ci-C2)-, donde

el cicloalqullo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o -alquenileno (C3-C9)-,

R2 representa

R3 representa

3)

-alquileno (Ci-C2)-,

1) un enlace covalente,

2) -cicloalquilo (C3-Ci2), donde el clcloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

3) -arilo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o

4) Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos

heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre si, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos ¡guales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y

donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces

con un -alquilo (C1-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o -O-CF3,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (Ci-C6)-,

3) -alquil (Ci-Ce)-OH,

4) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-,

5) -alquil (Ci-Cio)--C()--R2,

6) -(CH2)r-ar¡lo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, o

7) -(CH2)S-Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos ¡guales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y s es el número entero cero, 1,2 ó 3,

1) -alquilo (C1-C6),

2) -(CH2)r-ar¡lo (C6-C14), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, o

3) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-,

1) -alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno,

2) -alquileno (Ci-C4)--alquileno (Ci-C4)-NH2,

3) -alquileno (Ci-C4)-S2-alquileno (Ci-C4)-NH2,

4) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres veces con R15,

5) -alquileno (Co-C4)-cicloalquil (C3-C8)-NH2 o

R6 representa 1)

2)

3)

4)

5)

6)

R7 representa R8 representa R9 representa R15 representa R16 representa

-alquileno (Co-C6)-amina cíclica, un átomo de hidrógeno,

-alquilo (CrCe), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-O-alquilo (C-i-Ce), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-arilo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos

independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o

-alquileno (C-C4)-cicloalquilo (C3-C8), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin

sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-Ce),

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-Ce),

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-Ce),

un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno, y -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno.

2.

X representa U representa A representa

V representa D representa

Y representa

Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R1 representa

NH, -C()-NH- NH, -C()-NH-

-alquileno (C-C4)-,

R2 representa

R3 representa

-C(O)- o -SO2-,

un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

-alquileno (Co-C4)-,

-alquileno (C2-C9)- o -alquenileno (C3-C9)-,

-alquileno (Ci-C2)-,

1) un enlace covalente,

2) -cicloalquilo (C3-C12), donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

3) -arilo (Ce-Ci4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o

4) Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos

heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (C1-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o -O-CF3,

1) un átomo de hidrógeno,

2) -alquilo (Ci-C6)-,

3) -alquil (Ci-Ce)-OH,

4) -alquil (Co-C4)-cicloalquilo (C3-Ce)-,

5) -alquil (Ci-Cio)--C()--R2,

6) -(CH2)r-arilo (Ce-Ci4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r significa el número entero cero, 1, 2 ó 3, o

7) -(CH2)S-Het, donde Het se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos de 4 a 15 miembros que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos que están conectados entre sí, y que comprenden, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y s significa el número entero cero, 1, 2 ó 3,

1) -alquilo (C1-C6),

2) -(CH2)r-arilo (Ce-Ci4), donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, y r significa el número entero cero, 1,2 ó 3, o

3) -alquil (C-C4)-cicloalquilo (C3-C6)-,

1) -alquileno (C2-Ce)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno,

2) -alquileno (Ci-C4)--alqu¡leno (Ci-C4)-NH2,

3) -alquileno (Ci-C4)-S2-alqu¡leno (Ci-C4)-NH2,

4) -alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido

con -NH2 y una, dos o tres veces con R15,

5) -alquileno (Co-C4)-cicloalquil (C3-Cs)-NH2 o

6) -alquileno (Co-Ce)-amina cíclica,

R6 representa 1)

2)

3)

4)

5)

6)

R7 representa R8 representa R9 representa R15 representa R16 representa

un átomo de hidrógeno,

-alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-O-alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-ar¡lo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos

independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o

-alquileno (C-C4)-c¡cloalquilo (C3-C8), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin

sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-C@),

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (C-i-Cg),

un átomo de hidrógeno, halógeno o -alquilo (Ci-C6),

un átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C4), -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno, y --CF3, -NH2,.OH, -CF3 o halógeno.

3.

X representa U representa A representa

V representa D representa

Y representa

Compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que

-C(O)- o -SO2-,

un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o -alquileno (C-C4)-, -alquileno (C2-C8)- o -alquenileno (C3-C6)-, -alquileno (C1-C2)-

NH, -C()-NH- o -alquileno (C-C4)-,

1)

2)

3)

4)

R1 representa R3 representa

R6 representa

1)

2)

1)

2)

3)

1)

2)

un enlace covalente,

-cicloalquilo (C3-Ce), donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

-arilo (C6-Ci4), donde el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, antrilo o fluorenilo, y donde el arilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, o Het, donde Het se selecciona entre el grupo de acridinilo,

azeplnllo, azetidin¡lo, aziridinilo, benzoimidazalinilo, benzoimidazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, carbazolilo, 4aH- carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H- indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzoimidazolilo), isotiazolidinilo, 2- isotiazollnllo, ¡sotlazolilo, isoxazolilo, ¡soxazolidinilo, 2-lsoxazollnllo, morfolinilo, naftiridlnllo, octahldroisoquinolinilo, oxadlazolllo, 1,2,3-oxadlazolllo, 1,2,4-oxadlazolilo, 1,2,5-oxadlazolllo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolldlnllo, oxazolilo, oxazolldlnllo, oxotlolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotlazlnllo, fenoxatünllo, fenoxazlnllo, ftalazlnilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, plranllo, plrazlnllo, pirazolldlnllo, plrazolinilo, pirazolilo, pirldazlnllo, piridooxazolllo, piridoimidazolilo, piridotiazolllo, piridotiofenilo, piridinilo, pirldllo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H- pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, 1,2,3-tladlazolilo, 1,2,4-tladlazolllo, 1,2,5- tiadiazolllo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolllo, tlenllo, tienoimldazolilo, tienooxazolllo, tienopiridina, tlenotlazolilo, tiomorfolinilo, tiofenllo, trlazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3- triazolilo, 1,2,4-trlazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolllo y xantenilo, y

donde Het está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con un -alquilo (Ci-C3), halógeno, -NH2, -CF3 o --CF3, un átomo de hidrógeno o -alquilo-(Ci-C4),

-alquileno (C2-C6)-NH2, donde el alquileno está sin sustituir o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con halógeno,

-alquileno (Ci-C4)-S2-alquileno (Ci-C4)-NH2 o

-alquileno (Co-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente y está sustituido con -NH2 y una, dos o tres veces con R15, un átomo de hidrógeno,

-alquilo (C1-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

3)

4)

5)

6)

R7 representa R8 representa R9 representa R15 representa R16 representa

-O-alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (C-C4)-Het, donde Het es como se ha definido anteriormente, donde el alquileno y Het están sin sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

-alquileno (Co-C4)-arilo, donde el alquileno y el arilo están sin sustituir o sustituidos

independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16, o

-alquileno (Co-C4)-cicloalquilo (Cs-Ce), donde el alquileno y el cicloalquilo están sin

sustituir o sustituidos independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R16,

un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (Ci-C4),

un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (Ci-C4),

un átomo de hidrógeno, F o -alquilo (Ci-C4),

un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 o halógeno, y -O-CF3, -OH, -CF3 o F.

4. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que

X representa

-C(O)-,

U representa

un átomo de oxígeno,

A representa

un átomo de oxígeno -alquileno (C-C4)-,

V representa

1)

-alquileno (Ct-Cs)-, donde el alquileno está sin sustituir

sustituido independientemente en cada caso una dos veces con -OH, F Cl,

2)

-alquileno (Ci-C2)-ciclopropil-alquileno (Ci-C2)-, donde el ciclopropilo está sustituido una dos veces con F,

3)

-alquenileno (C^-Ce)-,

D representa

-alquileno (Ci-C2)-,

Y representa

D

un enlace covalente

2)

fenilo, donde el fenilo está sin sustituir sustituido independientemente en cada caso una, dos tres veces con R15,

R1 representa

1)

un átomo de hidrógeno

2)

-alquilo-(Ci-C4),

R3 representa

1)

-alquileno (C2-Ce)-NH2,

2)

-alquileno (Ci-C4)-S2-alquileno (Ci-C4)-NH2

3)

-alquileno (Co-C4)-piridilo, donde el piridilo está sustituido con -NH2 y una, dos tres veces con R15,

R6 representa

1)

un átomo de hidrógeno,

2)

-alquilo (C1-C6)-,

3)

-CF3i

4)

-alquileno (Co-C4)-fenilo

5)

-alquileno (Co-C4)-cicloalquilo (C3-C6),

cada uno de R7, R8 y R9 representa un átomo de hidrógeno, y

R15 representa un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -CF3 o halógeno.

X representa U representa A representa

V representa D representa

Y representa

R1 representa R3 representa

Compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que

-C(O)-,

un átomo de oxígeno,

un átomo de oxígeno o -alquileno (C-C4)-,

-alquileno (C2-Cs)- o -alquenileno (C3-C6)-,

-alquileno (C1-C2)-,

1) un enlace covalente o

2) fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15,

1) un átomo de hidrógeno o

2) -alqu¡lo-(Ci-C4),

1) -alquileno (C2-C6)-NH2,

2) -alquileno (Ci-C4)-S2-alqu¡leno (Ci-C4)-NH2 o

3) -alquileno (Co-C4)-piridilo, donde el piridilo está sustituido con -NH2 y una, dos o tres

veces con R15,

representa 1)

un átomo de hidrógeno,

2)

-alquilo (Ci-C6)-,

3)

-CFs,

4)

-alquileno (C-C4)-fenilo

5)

-alquileno (C-C4)-cicloalquilo (C3-Ce);

cada uno de R7, R8 y R9 representa un átomo de hidrógeno, y

R15 representa un átomo de hidrógeno, -alquilo (Ci-C4), -CF3 o halógeno.

6. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que es el compuesto de la fórmula I

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-¡soprop¡l-11-oxo-2,7-dloxa-1-azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-

trien-12-¡l)ure¡do]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((R)-11-oxo-2,7-d¡oxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien12-

¡l)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amlno-2-[3-((R)-9,9-dlmet¡l-11-oxo-2,7-d¡oxa-1-azablciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12- ¡l)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-11-oxo-9-fen¡l-2,7-d¡oxa-1-azab¡c¡clo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12- ¡l)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amlno-2-[3-((9S,12R)-9-bencil-11-oxo-2,7-d¡oxa-1-azablc¡clo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-trien- 12-¡l)ureido]hexano¡co,

ácido (S)-6-amlno-2-[3-((9S,12R)-9-clclohex¡l-11-oxo-2,7-dloxa-1-azab¡c¡clo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-

tr¡en-12-¡l)ureido]hexano¡co,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-etil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12- il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-metil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-12- il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-terc-butil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-

trien-12-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((13S,16R)-13-isopropil-15-oxo-2,11-dioxa-14-azabiciclo [16.2.2] docosa-1(21),18(22),19- trien-16-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((E)-(9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo [12.2.2]octadeca-

1 (17),4,14(18), 15-tetraen-12-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetradec-6-il)ureido]hexanoico,

ácido (R)-3-(2-aminoetanosulfonil)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-1- azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1(17),14(18),15-trien-12-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-1- azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1(17),14(18),15-trien-12-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-((S)-secf-butil)-11 -oxo-2,7-dioxa-1- azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico,

ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetra-dec-6-il)ureido]propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-metil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetradec-6-il)ureido]propiónico, (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetradec-6-il)ureido]propionato de etilo, (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-metil-5-oxo-1-oxa-4-azaciclotetradec-6-il)ureido]propionato de etilo, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-ciclopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca- 1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo-[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15- trien-12-il)ureido]-6-metilheptanoico,

(S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11 -oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-1- (17),14(18),15-trien-12-il)ureido]propionato de etilo,

ácido (S)-2-[3-((9S,12R)-9-lsopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octa-deca-1(17),14(18),15-trien-12-il)- ureido]-3-piperidin-3-il-propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-9-metil-1-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1(17),14(18),15-trien-12-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-2-[3-((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octa-deca-1(17),14(18),15-trien-12- il)ureido]-3-piperidin-3-ilpropiónico,

ácido (S)-3-(6-aminop¡ridin-3-il)-2-[3-((8S,11R)-8-isopropil-1-oxo-6-oxa-1,9,14-triazabiciclo[11.2.1]hexadeca- 13( 16), 14-dien-11-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3R,6S)-6-isopropil-4-oxo-8-oxa-5-azabiciclo[11.2.2]heptadeca-

1 (16), 13(17), 14-trien-3-il)ureido]propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-16-fluoro-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-

azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14( 18), 15-trien-12-il)ureido]propiónico, ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3- ((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1,8-dioxa-4-azaciclododec-6-il)ureido]propiónico,

(S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1,8-dioxa-4-azaciclodo-dec-6-il)ureido]propionato de metilo,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5-oxo-1,8-dioxa-4-azaciclododec-6-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12S)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo-[12.2.2]octadec-12-

il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-((8S, 11 R)-8-isopropil-3,1-dioxo-6-oxa-2,9-diazabiciclo-[11,2.2]heptadeca-1 (16), 13(17), 14- trien-11-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((8S,11 R)-8-metil-3,1-dioxo-6-oxa-2,9-diaza-biciclo[11,2.2]heptadeca-

1(16), 13(17), 14-trien-11-il)-ureido]-propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((3S,6R)-3-isopropil-5,9-dioxo-1-oxa-4,1-diazaciclotridec-6-il)-ureido]-

propiónico,

ácido (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((8S,11R)-8-isopropil-2,1-dioxo-6-oxa-3,9- diazabiciclo[11.2.2]heptadeca-

1 (16), 13(17), 14-trien-11 -il)ureido]propiónico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-4,5-dihidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-5-hidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]octadeca-

1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico,

ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-2-[3-((9S,12R)-4,5-dihidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-

azabiciclo[12.2.2]octadeca-1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)-ureido]-propiónico,

ácido (S)-6-amino-2-[3-((9S,12R)-4-hidroxi-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-

1 (17), 14(18), 15-trien-12-il)ureido]hexanoico o

ácido (S)-6-amino-2-[((9S,12R)-9-isopropil-11-oxo-2,7-dioxa-1-azabiciclo[12.2.2]-octadeca-1(17),14(18),15-trien-

12-ilsulfamoil)amino]hexanoico.

7. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)

R6

u^Knh.

R 8

(II)

en la que U, R6 y R8 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), con un aminoácido de la fórmula (III)

O

R9 H

-N^__ (MI)

HO

PG

AY

en la que resultado

R9, A, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), dando como

un compuesto de la fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

que se hace reaccionar, en las condiciones de metátesis de cierre del anillo y posterior hidrogenación del doble enlace resultante, para dar un compuesto de la fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

(V)

en la que V reperesenta -alquileno (C2-C9)- o -alquenileno (C3-C9)-, eliminando posteriormente el grupo protector PG, y obteniendo el compuesto de la fórmula (VI),

**(Ver fórmula)**

y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (Vil)

b)

c)

h2n

OPG

R3

(Vil)

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula (I), PG representa un radical de grupo protector de áster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado mediante un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII)

**(Ver fórmula)**

(VIH)

posteriormente se eliminan el grupo protector PG y el grupo protector que está presente cuando sea apropiado sobre el nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IX)

R 6

(IX)

V

R 8N H 2

\

COOPGa

en la que U, V, R6 y R8 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula (I), y PGa representa un grupo protector de carboxllo adecuado, con un aminoácido de la fórmula (X)

" R9-nhpg,

HO'

(X)

PGbNH y

en la que R9, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PGb y PGC son grupos protectores de amino adecuados, dando como resultado un compuesto de la fórmula (XI)

V

/

PGaOOC

que, después de la eliminación de los grupos protectores PG¡ fórmula (XII)

**(Ver fórmula)**

'PG,

(XI)

y PGb, se convierte en el compuesto de la

**(Ver fórmula)**

'PG,

(XII)

que se convierte por medio de un acoplamiento de amida en un compuesto de la fórmula (V), en la que A tiene el significado mencionado en el compuesto de la fórmula I, posteriormente se elimina el grupo protector y se obtiene el compuesto de la fórmula (VI), y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (Vil)

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula I, PG es un radical de grupo protector de áster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado con un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), posteriormente se eliminan el grupo protector PG y el grupo protector que está presente cuando sea apropiado sobre el nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII)

/

V

\

R6

**(Ver fórmula)**

NHPGd

en la que U, V, R6 y R8 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PGd es un grupo protector de amino adecuado, con un aminoácido de la fórmula (XIV)

O

HO

R9

NHPGC

(XIV)

yD

PGeooc yx

en la que R9, Y y D tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PGC es un grupo protector de amino adecuado y PGe es un grupo protector de carboxilo adecuado, dando como resultado un compuesto de la fórmula (XV)

V'

/

PGdNH

**(Ver fórmula)**

'PG,

(XV)

que, después de la eliminación de los grupos protectores PGd y PGe, se convierte en el compuesto de la fórmula (XVI)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(XVI)

que se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula (V),

en la que A tiene el significado mencionado en el compuesto de la fórmula I, posteriormente se elimina el grupo protector y se obtiene el compuesto de la fórmula (VI), y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (Vil),

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula I, PG es un radical de grupo protector de áster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado con un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), posteriormente se eliminan el grupo protector PG y el grupo protector que está presente cuando sea apropiado sobre el nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XVII

R6

**(Ver fórmula)**

en la que U, V, A, Y, D, Re, Rs y R9 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula (V),

posteriormente se eliminan los grupos protectores, y se obtiene un compuesto de la fórmula (VI), y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (Vil),

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en la fórmula I, PG representa un radical de grupo protector de áster adecuado, y el nitrógeno de R3 se protege cuando sea apropiado con un grupo protector de amino adecuado, con fosgeno o un equivalente de fosgeno para dar un compuesto de la fórmula (VIII), y posteriormente se eliminan los grupos protectores PG y, cuando sea apropiado, el grupo protector del nitrógeno de R3, dando como resultado el compuesto de la fórmula (I), o se convierte un compuesto de la fórmula (Villa)

f)

g)

**(Ver fórmula)**

en la que V representa -alquenileno (C3-C9)-, en el compuesto de la fórmula (Vlllb)

**(Ver fórmula)**

(Villa)

(Vlllb)

en la que V representa -alquileno (C3-C9)-, donde el alquileno está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con -OH, NH2 o halógeno, o representa -alquileno (Ci-C2)-cicloalquil (C3-C6)- alqulleno (C1-C2)-, donde el cicloalquilo está sustituido independientemente en cada caso una, dos o tres veces con R15, posteriormente el compuesto de la fórmula (Vlllb) se hace reaccionar de forma análoga al procedimiento a) para dar el compuesto de la fórmula (I), o se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII)

LG

^ (XVIII)

LG

en la que V es como se ha definido en el compuesto de la fórmula (I), sucesivamente con los compuestos de las fórmulas (XIX) y (XX)

R6

U

**(Ver fórmula)**

(XIX)

PGa

**(Ver fórmula)**

"PGb

(XX)

empleando bases en disolventes apróticos polares, y convirtiendo los compuestos resultantes de la fórmula (XXI)

R6

**(Ver fórmula)**

PGb

(XXI)

por retirada del grupo protector PGa y posterior formación de un enlace peptídlco en un compuesto de la fórmula (V), y haciendo reaccionar este último como en el procedimiento a) para dar compuestos de la fórmula (I) en la que R6, R8, R9, así como A, D, U, V e Y tienen los significados mencionados en la fórmula (I), y PG representa un grupo protector adecuado, y LG representa un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o áster sulfónico, o

se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula (XXII)

O

**(Ver fórmula)**

OPG

(XXII)

en la que R3 y R7 tienen los significados mencionados en el compuesto de la fórmula I, y PG representa

h)

¡)

un radical de grupo protector adecuado, para dar un compuesto de la fórmula (XXIII)

**(Ver fórmula)**

OPG

(XXIII)

y después se convierte en un compuesto de la fórmula (I), o

separar un compuesto de fórmula I preparado por los procedimientos a), b), c), d), e), f) o g), o un precursor adecuado de la fórmula (I), que se produce en formas enantioméricas debido a su estructura química, por formación de sal con ácidos o bases enantiopuras, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización por medio de compuestos enantiopuros quirales tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de esta manera y eliminación de los grupos auxiliares quirales en los enantiómeros puros, o

aislar en la forma libre el compuesto de la fórmula (I) preparado por los procedimientos a), b), c), d), e), f) o g), o convertirlo en sales fisiológicamente toleradas en caso de que estén presentes grupos ácidos o básicos.

8. Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un vehículo, aditivo y/u otros ingredientes activos y excipientes farmacéuticamente adecuados y fisiológicamente tolerados.

9. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 para la profilaxis, prevención secundaria y terapia de uno o más trastornos que están asociados con trombosis, embolias, hipercoagulabilidad o cambios fibróticos.

1. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque se trata de una o más enfermedades de la serie de infarto de miocardio, angina de pecho y otras formas de síndrome coronario agudo, ictus, trastornos vasculares periféricos, trombosis de venas profundas, embolismo pulmonar, acontecimientos embólicos o trombóticos provocados por arritmias cardiacas, acontecimientos cardiovasculares tales como reestenosis después de una revascularización, angioplastia y procesos similares tales como implantes de endoprótesis vasculares y operaciones de bypass, o reducir el riesgo de trombosis después de procesos quirúrgicos tales como operaciones de articulaciones de rodilla y cadera, o en el contexto de coagulación intravascular diseminada, sepsis y otros acontecimientos ¡ntravasculares asociados con inflamación, aterosclerosis, diabetes y el síndrome metabólico y sus secuelas, crecimiento tumoral y metástasis tumoral, trastornos articulares inflamatorios y degenerativos tales como artritis reumatoide y artrosis, alteraciones del sistema hemostático tales como depósitos de fibrina, cambios fibróticos del pulmón tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos o depósitos de fibrina en el ojo después de operaciones oculares o prevención o tratamiento de la formación de cicatrices.