DERIVADOS DE INDOLONA, PROCEDIMIENTOS PARA PREPARARLOS Y SUS USOS.

Un compuesto de formula I, **Fórmula** en la que: X es CH2 o CF2;

R1 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R2 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R3 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R3a se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4 se selecciona entre hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R5 se selecciona entre hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R6 se selecciona entre hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R7 se selecciona entre hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; con la condicion de que si X es CH2, entonces R7 sea distinto de hidrogeno; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o formas estereoisomericas del mismo

La presente invención se refiere a derivados de indolona, a procesos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos.

Los trastornos del movimiento y otros trastornos debidos a la disfunción de los ganglios basales y estructuras cerebrales relacionadas son de una gran importancia socio-económica. Estos trastornos se pueden producir como consecuencia de una enfermedad hereditaria o adquirida, neurodegeneración idiopática o pueden ser iatrogénicos. El espectro de trastornos es muy diverso, variando desde los asociados con la escasez de movimiento (acinesia, hipocinesia, bradicinesia, por ejemplo, en la sintomatología parkinsoniana), hipertonía (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, espasticidad) hasta los trastornos involuntarios del movimiento (hipercinesias o discinesia, por ejemplo, enfermedad de Huntington, discinesia inducida por L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA o levodopa), discinesia tardía, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistema, degeneración

15 corticobasal, enfermedad de Wilson, atrofia palidal progresiva, las distonías, enfermedades metabólicas de neurotransmisores, tics, temblores, síndrome de Tourette, corea de Sydenham, síndrome de las piernas inquietas (RLS), corea y coreoatetosis, discinesias parokísticas, trastornos mioclónicos, síndrome de Rett. La enfermedad de Parkinson y las afecciones relacionadas se encuentran entre las enfermedades más prevalentes asociadas con la escasez de movimientos. Los síntomas parkinsonianos se caracterizan por lentitud de movimiento (bradicinesia), rigidez y/o temblores. Los síntomas parkinsonianos se ven en una diversidad de afecciones, la mayoría de las veces en el parkinsonismo idiopático (es decir, la enfermedad de Parkinson), pero también después del tratamiento de la

25 esquizofrenia (es decir, parkinsonismo inducido por neurolépticos), la exposición a toxinas/drogas y lesiones craneales. Generalmente se aprecia que la patología primaria subyacente a la enfermedad de Parkinson es la degeneración, en el cerebro, de las proyecciones dopaminérgicas desde la sustancia negra al estriado. Esto ha llevado al uso generalizado de agentes de reemplazo de dopamina (por ejemplo, L-3,4dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y agonistas de dopamina) como tratamiento sintomáticos de la enfermedad de Parkinson.

La terapia con L-DOPA actualmente ofrece el mejor tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson y una diversidad de trastornos del movimiento 35 distintos y la mayoría de los pacientes la necesitarán durante el transcurso de su

enfermedad. Sin embargo, los pacientes desarrollarán complicaciones motoras asociadas con L-DOPA. Los problemas pueden incluir fluctuaciones motoras (por ejemplo, una respuesta "de activación" ("on") retrasada y fallo de la dosis, disminución del efecto al final de la dosis, respuesta de "activación-inactivación" ("on-off") impredecible, episodios de congelación) y la aparición de una serie de efectos secundarios que se manifiestan como movimientos involuntarios anormales, tales como discinesia (por ejemplo, discinesia con la dosis máxima, distonía de la fase de inactivación ("off"), discinesia difásica). Las discinesias normalmente son de naturaleza distrófica o coreiforme.

10 El fenómeno de "disminución del efecto al final de la dosis" generalmente se produce pronto en el transcurso de la enfermedad. Éste es el tipo más común y normalmente en primer tipo de fluctuación motora que se desarrolla. Según implica el nombre, el paciente desarrolla una pérdida de respuesta a una dosis de medicación antes de tomar la siguiente dosis. Esto ocurre con más frecuencia con levodopa que con los agonistas de dopamina porque los agonistas tienen una semivida significativamente más larga. A lo largo del tiempo, la fluctuación desde la movilidad a la inmovilidad se produce con más frecuencia, convirtiéndose en más brusca y discapacitante. La respuesta al tratamiento puede volverse impredecible, teniendo muchas dosis de levodopa un efecto retardado o incluso sin tener ningún

20 efecto en absoluto. Aunque se han realizado muchos intentos de desarrollar agentes que prevengan el desarrollo y/o la expresión de discinesias, sólo unos pocos se realizaron para encontrar una herramienta terapéutica para tratar las fluctuaciones motoras. Hasta ahora, sólo se han desarrollado dos clases de compuestos

25 farmacéuticos, los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y de la monoamina oxidasa de tipo B (MAOB), para prolongar el efecto terapéutico beneficioso de la L-DOPA, pero algunos de estos compuestos muestran efectos adversos. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas terapias de adición a la L-DOPA

30 que puedan aumentar su eficacia y/o reducir sus efectos adversos. La solicitud de patente europea 0 610 553 desvela 6-bromo-2,3-dihidro-3,3dimetil-2-oxo-1H-indol-1-acetamida y 6-bromo-2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-1H-indol-1acetamida como intermedios de síntesis. El documento US-4.624.963 desvela el uso de 2-oxo-3-fenil-1-indolina acetamidas para el tratamiento de la epilepsia. El documento WO94129272 desvela isatina 1-sustituida y derivados de oxindol para el

tratamiento de disfunciones cognitivas. La solicitud de patente rusa SU 841264 desvela 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-1-il)acetamida y su actividad anticonvulsivante. Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que ciertos derivados de indolona demuestran propiedades terapéuticas que hacen que sean útiles en una diversidad de indicaciones farmacéuticas, y particularmente para el tratamiento sintomático y/o profiláctico de trastornos del movimiento y/o fluctuaciones motoras, en particular en la enfermedad de Parkinson.

Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto que 10 tiene la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o formas estereoisoméricas del mismo,

**(Ver fórmula)**

en la que: X es CH2 o CF2; R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R2 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi: R3 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R3a se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo: o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R5 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R6 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R7 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; con la condición de que si X es CH2, entonces R7 sea distinto de hidrógeno.

Por lo tanto, en otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o formas estereoisoméricas del mismo,

**(Ver fórmula)**

en la que: X es CH2 o CF2; R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R2 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R3 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R3a se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; o alcoxi C1-4 sin sustituir; R5 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; o alcoxi C1-4 sin sustituir; R6 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; o alcoxi C1-4 sin sustituir; R7 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; trifluorometilo; o alcoxi C1-4 sin sustituir;