Derivados de indolinona sustituidos en posición 6, su preparación y su uso como medicamentos.

Compuestos de la fórmula general **Fórmula**

en la que significan

X un átomo de oxígeno,



R1 un átomo de hidrógeno,

R2 un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano,

R3 un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3,aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino)-carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-3,R4 un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un grupo alquilo C1-3 sustituido en posición final con un grupoamino, guanidino, mono- o di-(alquil C1-2)-amino, N-[ -di-(alquil C1-3)-amino-alquil C2-3]-N-(alquil C1-3)-amino, Nmetil-(alquil C3-4)-amino, N-(alquil C1-3)-N-bencilamino, N-(alcoxi C1-4-carbonil)-amino, N-(alcoxi C1-4-carbonil)-alquilC1-4-amino, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo,tiomorfolin-4-ilo,

con un grupo di-(alquil C1-3)-amino-(alquil C1-3)-sulfonilo, 2-[di-(alquil C1-3)-amino]-etoxi, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilcarbonilo,{ -[di-(alquil C1-3)-amino]-(alquil C2-3)}-N-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, 1-(alquil C1-3)-imidazol-2-ilo, (alquil(C1-3)-sulfonilo, o

con un grupo de la fórmula **Fórmula**

en la que

R7 significa un grupo alquilo C1-2, alquil C1-2-carbonilo, di-(alquil C1-2)-aminocarbonil-alquilo C1-3 o alquil C1-3-sulfonilo, y

R8 significa un grupo alquilo C1-3, -[di-(alquil C1-2)-amino]-alquilo C2-3, -[mono-(alquil C1-2)-amino]-alquiloC2-3, o

un grupo (alquil C1-3)-carbonilo, (alquil C4-6)-carbonilo o carbonil-(alquilo C1-3) sustituido en posición final conun grupo di-(alquil C1-2)-amino, piperazin-1-ilo, o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo,

en el que todos los grupos dialquilamino contenidos en el resto R4 pueden estar presentes también en forma cuaternizada,por ejemplo como grupo N-metil-(N,N-dialquil)-amonio, en donde el contraión se selecciona, preferentemente,

de yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluenosulfonato o trifluoroacetato,

R5 significa un átomo de hidrógeno y

R6 significa un átomo de hidrógeno,

en los que los grupos alquilo anteriormente mencionados incluyen grupos alquilo lineales y ramificados, en los cualesuno hasta 3 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor,

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/007961.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: 55216 Ingelheim am Rhein ALEMANIA.

Inventor/es: LEHMANN-LINTZ, THORSTEN, ROTH, GERALD, JURGEN, HECKEL, ARMIN, TONTSCH-GRUNT, ULRIKE, HILBERG,FRANK, KLEY,JORG, VAN MEEL,JACOBUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/404 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
  • A61P13/12 A61P […] › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de los riñones.
  • A61P17/06 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P27/02 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
  • A61P27/06 A61P 27/00 […] › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P35/02 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.
  • A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D209/34 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › en posición 2.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Derivados de indolinona sustituidos en posición 6, su preparación y su uso como medicamentos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de indolinona sustituidos en posición 6, su preparación y su uso como medicamentos La presente invención se refiere a derivados de indolinona sustituidos en posición 6, de la fórmula general R4

R1

a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, a sus mezclas y sus sales, en especial a sus sales fisiológicamente tolerables, que muestran valiosas propiedades farmacológicas, a medicamentos que contienen estos compuestos, a su uso y a procedimientos para su preparación.

Los anteriores compuestos de la fórmula general I muestran valiosas propiedades farmacológicas, en especial una acción inhibitoria sobre diversas quinasas, sobre todo sobre tiroquinasas de receptores tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR , PDGFR , FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R y HGFR, Flt-3, así como sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular la de células endoteliales, por ejemplo en la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en especial de las células tumorales. El documento WO 00/18734 describe indolinonas sustituidas con efecto inhibidor sobre diferentes quinasas.

Objetos de la presente invención son, por lo tanto, los compuestos anteriores de la fórmula general I, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, los medicamentos que contienen estos compuestos farmacológicamente activos, su uso y procedimientos para su preparación.

Objetos de la presente invención son, adicionalmente, las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos según la invención, los medicamentos que contienen estos compuestos, que contienen, además, eventualmente, uno o múltiples vehículos y/o diluyentes inertes, así como su uso para la preparación de un medicamento adecuado, especialmente, para el tratamiento de una proliferación celular excesiva o anómala.

Objetos de la presente invención son, además, los procedimientos para la preparación de este medicamento, que se distingue especialmente porque incorpora los compuestos según la invención o sus sales fisiológicamente tolerables en uno o múltiples vehículos portadores y/o diluyentes inertes.

I. En la anterior Fórmula general I significan X un átomo de oxígeno, R1 un átomo de hidrógeno, R2 un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano, R3 un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino) -carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-3, R4 un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un grupo alquilo C 1-3 sustituido en posición final con un grupo amino, guanidino, mono- o di- (alquil C1-2) -amino, N-[ -di- (alquil C1-3) -amino-alquil C2-3]-N- (alquil C1-3) -amino, Nmetil- (alquil C3-4) -amino, N- (alquil C1-3) -N-bencilamino, N- (alcoxi C1-4-carbonil) -amino, N- (alcoxi C1-4-carbonil) -alquil C1-4-amino, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, con un grupo di- (alquil C 1-3) -amino- (alquil C1-3) -sulfonilo, 2-[di- (alquil C1-3) -amino]-etoxi, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilcarbonilo, { -[di- (alquil C1-3) -amino]- (alquil C2-3) }-N- (alquil C1-3) -aminocarbonilo, 1- (alquil C1-3) -imidazol-2-ilo, (alquil (C1-3) -sulfonilo, o con un grupo de la fórmula

R8

N R7

en la que R7 significa un grupo alquilo C1-2, alquil C1-2-carbonilo, di- (alquil C1-2) -aminocarbonil-alquilo C1-3 o alquil C1-3-sulfonilo, y R8 significa un grupo alquilo C1-3, -[di- (alquil C1-2) -amino]-alquilo C2-3, -[mono- (alquil C1-2) -amino]-alquilo C2-3, o un grupo (alquil C1-3) -carbonilo, (alquil C4-6) -carbonilo o carbonil- (alquilo C1-3) sustituido en posición final con un grupo di- (alquil C1-2) -amino, piperazin-1-ilo, o 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilo,

en el que todos los grupos dialquilamino contenidos en el resto R4 pueden estar presentes también en forma cuaternizada, por ejemplo como grupo N-metil- (N, N-dialquil) -amonio, en donde el contraión se selecciona, preferentemente, de yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluenosulfonato o trifluoroacetato, R5 significa un átomo de hidrógeno y R6 significa un átomo de hidrógeno en los que los grupos alquilo anteriormente mencionados incluyen grupos alquilo lineales y ramificados, en los cuales uno hasta 3 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor, en donde, adicionalmente, un grupo carboxi, amino o imino presente puede estar sustituido con un resto escindible in vivo, o puede estar presente en forma de un resto de profármaco, por ejemplo en forma de un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, o en forma de un grupo transformable in vivo en un grupo imino o amino, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.

II. Compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I anteriormente mencionada son aquellos en los que X, R1, R5 y R6 son como se han definido en I, y:

II.i. R2 y R4 son como se han definido en I. y R3 es un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino) -carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-3, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes;

II.ii R2 y R4 son como se han definido en I. y R3 significa un grupo fenilo sustituido con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alcoxi C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino) -carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C1-3,

II.iii. R2 y R4 son como se han definido en I. y

R3 significa un grupo fenilo sustituido con un grupo carboxi-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3;

II. iv. R3 y R4 son como se han definido en I. y

R2 es un átomo de flúor o cloro;

II.v. R2 y R3 son como se han definido en I. y

R4 es un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un grupo alquilo C1-3 sustituido en posición final con un grupo amino, guanidino, mono- o di- (alquil C1-2) -amino, N-[ -di- (alquil C1-3) -amino-alquil C2-3]-N- (alquil C1-3) -amino, N-metil- (alquil C3-4) -amino, N- (alquil C1-3) -N-bencilamino, N- (alcoxi C1-4-carbonil) -amino, N- (alcoxi C1-4-carbonil) -alquil C1-4-amino, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, con un grupo di- (alquil C 1-3) -amino- (alquil C1-3) -sulfonilo, 2-[di- (alquil C1-3) -amino]-etoxi, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilcarbonilo, { -[di- (alquil C1-3) -amino]- (alquil C2-3) }-N- (alquil C1-3) -aminocarbonilo, 1- (alquil C1-3) -imidazol-2-ilo, (alquil (C1-3) -sulfonilo, o con un grupo de la fórmula R8

N R7

en la que R7 significa un grupo alquilo C1-2, alquil C1-2-carbonilo, di- (alquil C1-2) -aminocarbonil-alquilo C1-3 o alquil C1-3-sulfonilo, y R8 significa un grupo alquilo C1-3, -[di- (alquil C1-2) -amino]-alquilo C2-3, -[mono- (alquil C1-2) -amino]-alquilo C2-3, o un grupo (alquil C1-3) -carbonilo, (alquil C4-6) -carbonilo o carbonil- (alquilo (C1-3) sustituido en posición final con un grupo di- (alquil C1-2) -amino, piperazin-1-ilo, o 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-ilo,

en el que todos los grupos dialquilamino contenidos en el resto R4 pueden estar presentes también en forma cuaternizada, por ejemplo como grupo N-metil- (N, N-dialquil) -amonio, en donde el contraión se selecciona, preferentemente, de yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfonato, para-toluenosulfonato o trifluoroacetato III. Subgrupos que se deben mencionar especialmente de los compuestos particularmente preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en los que:

III.i. X, R1, R2, R5 y R6 son como se han definido en I, R3 está definido como en II.i y R4 está definido como en II.v.;

III.ii. X, R1, R2, R5 y R6 son como se han definido en I, R3 está definido como en II.ii, y R4 está definido como en II.v;

III.iii. X, R1, R2, R5 y R6 son como se han definido en I, R3 está definido como en II.iii, y R4 está definido como en II.v;

III.iv. X, R1, R5 y R6 son como se han definido en I, R2 está definido como en II.iv, R3 está definido como en II.i, II.ii ó II.iii, y R4 está definido como en II.v;

Un grupo adicional preferido de compuestos de la anterior fórmula general I son aquellos en los que significan

X un átomo de oxígeno, R1 un átomo de hidrógeno; R2 un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano, R3 un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C12-amino) -carbonil-alquilo C1-3, R4 un grupo fenilo, que está sustituido en posición... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula general

R4

R3 N R6

R5

X NR2

R1 en la que significan X un átomo de oxígeno, R1 un átomo de hidrógeno, R2 un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo ciano, R3 un grupo fenilo sustituido en posición 3 ó 4 con un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, (alquil C1-2-amino) -carbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-3, R4 un grupo fenilo o un grupo fenilo monosustituido con un grupo alquilo C 1-3 sustituido en posición final con un grupo amino, guanidino, mono- o di- (alquil C1-2) -amino, N-

 

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