DERIVADOS DE INDOLILMALEIMIDA COMO INHIBIDORES DE LA PROTEINA QUINASA C.

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en donde Ra es H; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido por OH,

NH2, NH-alquilo C1-4 o N(di-alquilo C1-4)2; Rb es H; o alquilo C1-4; R es un radical de fórmula (d) o (e) **(Ver fórmula)** en donde cada R8 y R11 es un anillo de piperazinilo opcionalmente sustituido en N por un grupo seleccionado entre alquilo C1-6; acilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 - alquilo C1-4; fenilo; fenilalquilo C1-4; y un residuo de formula Beta -R21 - Y0 ( ) en donde R21 es alquileno C1-4 o alquileno C2-4 interrumpido por O y Y'' es OH, NH2, NH(alquilo C1-4) o N(alquilo C1-4)2; y está opcionalmente sustituido en C por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido además por alquilo C1-4; **(Ver fórmula)** en donde p es 1, 2 ó 3; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-ilo; y pirrolidinilo; cada R9, R10, R12 y R13 independientemente es H, halógeno, alquilo C1-4, CF3, OH, SH, NH2, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2 o CN; E es o bien -N= y G es -CH= o E es -CH= y G es -N=; y el anillo A está opcionalmente mono o polisustituido, siendo seleccionado(s) el(los) sustituyente(s) entre los grupos que consisten de halógeno, OH, C1-4 alcoxi, alquilo C1-4, NO2, CF3, NH2, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2 y CN, o una sal de los mismos

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0112785EP.

Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS-ERFINDUNGEN VERWALTUNGSGESELLSCHAFT M.B.H.
.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,CH-4002 BASEL.

Inventor/es: ZENKE, GERHARD, ALBERT, RAINER, EHRHARDT, CLAUS, COTTENS, SYLVAIN, SEDRANI, RICHARD, WAGNER, JURGEN, VON MATT,PETER, EVENOU,JEAN-PIERRE, COOKE,NIGEL,GRAHAM.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K45/06 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • C07D231/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D233/56 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
  • C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/10 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/404 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P37/06 A61P 37/00 […] › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de la proteína quinasa C.

La presente invención se relaciona con derivados de indolilmaleimida, con procesos para su producción y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Se ha descrito una mezcla de Derivados de Indolilmaleimida para el tratamiento de la inflamación y de enfermedades cardiovasculares en EP 0 328 026. Más particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I


en donde

Ra es H; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido por OH, NH2, NH-alquilo C1-4 o N(di-alquilo C1-4)2;

Rb es H; o alquilo C1-4;

R es un radical de fórmula (d) o (e)


en donde

cada R8 y R11 es un anillo de piperazinilo opcionalmente sustituido en N por un grupo seleccionado entre alquilo C1-6; acilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 - alquilo C1-4; fenilo; fenilalquilo C1-4;

y un residuo de formula ß

(ß)-R21-Y'

en donde R21 es alquileno C1-4 o alquileno C2-4 interrumpido por O y Y' es OH, NH2, NH(alquilo C1-4) o N(alquilo C1-4)2; y está opcionalmente sustituido en C por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido además por alquilo C1-4;


en donde

p es 1, 2 ó 3; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-ilo; y pirrolidinilo;

cada R9, R10, R12 y R13 independientemente es H, halógeno, alquilo C1-4, CF3, OH, SH, NH2, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2 o CN;

E es o bien -N= y G es -CH= o E es -CH= y G es -N=; y

El anillo A está opcionalmente mono o polisustituido, siendo seleccionado(s) el(los) sustituyente(s) entre los grupos que consisten de halógeno, OH, C1-4 alcoxi, alquilo C1-4, NO2, CF3, NH2, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2 y CN,

o una sal de los mismos.

Cualquier alquilo o fracción alquilo por ejemplo en alcoxi puede ser lineal o ramificado. Halógeno puede ser F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Cualquier arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.

Cuando Ra es alquilo C1-4 sustituido, el sustituyente está preferiblemente sobre el átomo de carbono terminal. Cuando el anillo A está sustituido, puede ser mono o polisustituido, preferiblemente monosustituido, siendo seleccionado el(los) sustituyente(s) del grupo que consiste por ejemplo de halógeno, OH, alcoxi C1-4, por ejemplo OCH3, alquilo C1-4, por ejemplo CH3, NO2, CF3, NH2, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2 y CN. Por ejemplo, el anillo A puede ser un residuo de fórmula


en donde

Rd es H; alquilo C1-4; o halógeno; y

Re es OH; NO2; NH2; NH-alquilo C1-4; o N(di-alquilo C1-4)2.

Preferiblemente Rd está en la posición 1; preferiblemente Re está en la posición 3.

Cuando Rc tiene un CH2 reemplazado por CRxRy, es preferiblemente el CH2 que soporta Y.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición por ejemplo con ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, cuando R8 o R11 y/o R9, R10, R12 o R13 incluyen un grupo amino opcionalmente sustituido o un residuo heterocíclico que puede formar sales de adición ácida.

Se apreciará que los compuestos de fórmula I pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diastereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono del anillo que soporta un sustituyente en el residuo heterocíclico como R8 o R11, es asimétrico y puede tener la configuración D o L. Se debe entender que la presente invención abarca a todos los enantiómeros y sus mezclas. Consideraciones similares aplican en relación a los materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos como se mencionó.

En los compuestos de fórmula I, se prefieren los siguientes significados en forma individual o en cualquier subcombinación:

        1.        Ra es H o CH3;

        2.        Rb es H;

        3.        El anillo Ano está sustituido; o está sustituido por metilo en la posición 7;

        16.        En el residuo de fórmula (d) cada R9 y R10 es o bien H o uno entre R9 y R10 es H y el otro es F, Cl, CH3, OCH3 o CF3; preferiblemente R10 es H y R9 está en la posición 5, 6, 7 u 8, preferiblemente en la posición 6;

        17.        En el residuo de fórmula (e) cada R12 y R13 es H;

        18.        En el residuo de fórmula (e) uno entre R12 y R13 es H y el otro es F, Cl, CH3, OCH3 o CF3;

                cuando E es -N= y G es -CH=, preferiblemente R13 es H y R12 está en la posición 6 ó 7;

                cuando E es -CH= y G es -N=, preferiblemente R13 es H y R12 está en la posición 7;

La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I el cual comprende

        a)        la reacción de un compuesto de fórmula II


                en donde Ra, Rb y el anillo A son como se definió anteriormente,

                con un compuesto de fórmula III

(III)R-CH2-CO-NH2

                en donde R escomo se definió anteriormente,

        b)...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I


en donde

Ra es H; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido por OH, NH2, NH-alquilo C1-4 o N(di-alquilo C1-4)2;

Rb es H; o alquilo C1-4;

R es un radical de fórmula (d) o (e)


en donde

cada R8 y R11 es un anillo de piperazinilo opcionalmente sustituido en N por un grupo seleccionado entre alquilo C1-6; acilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 - alquilo C1-4; fenilo; fenilalquilo C1-4;

y un residuo de formula ß

(ß)-R21-Y'

en donde R21 es alquileno C1-4 o alquileno C2-4 interrumpido por O y Y' es OH, NH2, NH(alquilo C1-4) o N(alquilo C1-4)2; y está opcionalmente sustituido en C por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido además por alquilo C1-4;


en donde

p es 1, 2 ó 3; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-ilo; y pirrolidinilo;

cada R9, R10, R12 y R13 independientemente es H, halógeno, alquilo C1-4, CF3, OH, SH, NH2, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2 o CN;

E es o bien -N= y G es -CH= o E es -CH= y G es -N=; y

el anillo A está opcionalmente mono o polisustituido, siendo seleccionado(s) el(los) sustituyente(s) entre los grupos que consisten de halógeno, OH, C1-4 alcoxi, alquilo C1-4, NO2, CF3, NH2, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2 y CN,

o una sal de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el anillo A no está sustituido, o está sustituido por metilo en posición 7.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 en donde R es un radical de fórmula (d).

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 en donde R es un radical de fórmula (e).

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde o bien cada R9 y R10 es H o uno entre R9 y R10 es H y el otro es F, Cl, CH3, OCH3 o CF3.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde cada R12 y R13 es H.

7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 que tiene una fórmula X3:


en donde el compuesto es 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona o es un compuesto en done R1, R5, R6 y R7 son como se define en la siguiente tabla:


(Continuación)


(Continuación)


o una sal de los mismos.

8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 que tiene una fórmula X4:


en donde R1, R2 y R son como se define en la siguiente tabla:


(Continuación)


o una sal de los mismos.

9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:


o una sal de los mismos.

10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 que tiene una fórmula X6:


en donde el compuesto es 3-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-quinolin-4-il]-4-(1.H.-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona o 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolin-4-il]-pirrol-2,5-diona o es un compuesto en donde Ra, R8 y R9 son como se define en la siguiente tabla:


o una sal de los mismos.

11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 que tiene una fórmula X7:


en donde el compuesto es 3-(1.H.-Indol-3-il)-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-isoquinolin-1-il]-pirrol-2,5-diona; 3-(1-Metil-1.H.-indol-3-il)-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-isoquinolin-1-il]-pirrol-2,5-diona; o es un compuesto en donde Ra, Rc, R8 and R9 son como se define en la siguiente tabla:


12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 que es 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona o una sal del mismo.

13. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 12 que es la sal de acetato.

14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 el cual comprende:

        a)        la reacción de un compuesto de fórmula II


                en donde Ra, Rb y el anillo A son como se define en la reivindicación 1,

                con un compuesto de fórmula III

(III)R-CH2-CO-NH2

                en donde R escomo se define en la reivindicación 1,

        b)        la reacción de un compuesto de fórmula IV


                en donde Ra, Rb y el anillo A son como se define en la reivindicación 1,

                con un compuesto de fórmula V

(V)R-CO-CO-OCH3

                en donde R es como se define en la reivindicación 1; o

        c)        la conversión en un compuesto de fórmula I de un sustituyente R8 o de R11 en otro sustituyente R8 o R11

                y, donde se requiera, la conversión del compuesto resultante de fórmula I obtenido en forma libre en forma de una sal o viceversa, según sea conveniente.

15. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 para uso como un compuesto farmacéutico.

16. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 16 para administración tópica a través de la piel o del ojo.

18. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del rechazo agudo o crónico de injertos de órganos o tejidos de la misma especie o de otra especie, para enfermedades inflamatorias o autoinmunes agudas o crónicas mediadas por células T.

19. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de aterosclerosis, oclusión vascular, restenosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del CNS, cáncer, enfermedades infecciosas, choque séptico, síndrome de angustia respiratoria en adultos, lesión por isquemia/reperfusión, accidente cerebrovascular, isquemia intestinal, falla renal o choque hemorrágico, conmoción traumática, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II, asma, lesión pulmonar inflamatoria, lesión inflamatoria del hígado, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades mediadas inmunológicamente, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborréica, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis, uveítis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.

20. El uso de acuerdo a la reivindicación 19 en donde se administra el medicamento por medio de una ruta tópica a la piel o al ojo.

21. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento o la prevención del rechazo agudo o crónico de injertos de órganos o tejidos de la misma especie o de otra especie, para enfermedades inflamatorias o autoinmunes agudas o crónicas mediadas por células T.

22. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento o la prevención aterosclerosis, oclusión vascular, restenosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del CNS, cáncer, enfermedades infecciosas, choque séptico, síndrome de angustia respiratoria en adultos, lesión por isquemia/reperfusión, accidente cerebrovascular, isquemia intestinal, falla renal o choque hemorrágico, conmoción traumática, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II, asma, lesión pulmonar inflamatoria, lesión inflamatoria del hígado, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades mediadas inmunológicamente, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborréica, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis, uveítis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.

23. Una combinación que comprende a) un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y b) al menos un segundo agente seleccionado entre un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiproliferativo o antidiabético en donde los agentes son para uso concomitante o secuencial.

24. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 23 en donde el segundo agente es seleccionado entre una ciclosporina o un análogo inmunosupresor o un derivado del mismo, ascomicina o un análogo inmunosupresor o derivado del mismo; un inhibidor de mTOR; un corticosteroide; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; un agente acelerador de la búsqueda de linfocitos; leflunomida o un análogo de la misma; mizoribina; ácido micofenólico; mofetil micofenolato; 15-desoxiespergualina o un análogo de la misma; un anticuerpo monoclonal para receptores de leucocitos; un compuesto inmunomodulador; un inhibidor de adhesión de la molécula; y mAbs o inhibidores de bajo peso molecular.

25. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 23 ó 24 en donde el segundo agente es seleccionado entre ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM 981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, FTY 720, CTLA4 o un mutante de la misma, LEA29Y, un antagonista de LFA-1, un antagonista de Selectina, un antagonista de VLA-4 o un anticuerpo monoclonal para MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB y ligandos de los mismos.

26. Una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 para uso concomitante o secuencial en el tratamiento o la prevención del rechazo agudo o crónico de injertos de órganos o tejidos de la misma especie o de otra especie, para enfermedades inflamatorias o autoinmunes agudas o crónicas mediadas por células T.

27. Una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26 en donde la combinación es un kit.


 

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