Derivados de indol como inhibidores de receptor de histamina 3 para el tratamiento de trastornos cognitivos y del sueño, obesidad y otros trastornos del SNC.

Compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que el espaciador es++Fórmula**

Y es N y n es 2-4;

R1 y R2 son independientemente alquilo (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C6), o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno alque están unidos forman un sistema de anillos heterocíclico de 5-7 miembros con 0-1 heteroátomos adicionalesseleccionados de O y S que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo (C1-C5), fluoroalquilo o cicloalquilo(C3-C6), o R1 y R2 tomados juntos son -(CH2)a-NR11-(CH2)2-, en el que a es 2-3, que cuando se toma junto con Yforma un anillo de piperazina u homopiperazina que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados defluoro, fluoroalquilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y alquil (C1-C5)-O-alquilo (C1-C5);

R3 es 0-2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C3)-O-alquilo (C1-C5);

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C5), alcoxilo (C1-C8), alquil (C1-C5)-O-alquilo (C1-C5),cicloalquilo (C3-C6), CF3 y halógeno;

R6 es CONR7R8, -(CH2)x-O-R9, alquilo, fluoroalquilo o SO2NR7R8.

Derivados de indol como inhibidores de receptor de histamina 3 para el tratamiento de trastornos cognitivos y del sueño, obesidad y otros trastornos del SNC 5

Campo técnico Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica, a composiciones que contienen estos compuestos y a un método de tratamiento que emplea los compuestos y las composiciones. Más particularmente, esta invención se refiere a determinados derivados de indol y a sus sales y solvatos. Estos compuestos alteran la actividad de receptor de histamina H3. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a un método de tratamiento de trastornos en los que es beneficioso el bloqueo de receptor de histamina H3.

Antecedentes de la invención La histamina es un mensajero químico implicado en diversas acciones biológicas complejas. Cuando se libera, la histamina interacciona con receptores macromoleculares específicos sobre la superficie celular o dentro de una célula diana para provocar cambios en muchas funciones corporales diferentes. Diversos tipos de células incluyendo células sanguíneas, de músculo liso, células del sistema inmunitario, células endocrinas y exocrinas así como neuronas responden a la histamina modulando la formación de señales intracelulares, incluyendo de fosfatidilinositol

o adenilato ciclasa. Se establecieron evidencias de que la histamina desempeña un papel como neurotransmisor entre mediados y finales de la década de 1970 (Schwartz, 1975) Life Sci. 17:503-518. Estudios inmunohistoquímicos identificaron cuerpos celulares histaminérgicos en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior con proyecciones extendidas en el diencéfalo y telencéfalo (Inagaki et al., 1998) J. Comp. Neurol. 273:283-300.

Se notificó que dos receptores de histamina (H1 y H2) mediaban en las acciones bioquímicas de histamina en neuronas. Más recientemente, estudios han demostrado la existencia de un tercer subtipo de receptor de histamina, el receptor de histamina H3 (Schwartz et al., 1986) TIPS 8: 24-28. Ahora, diversos estudios han demostrado que se encuentran receptores de histamina H3 en las terminaciones nerviosas histaminérgicas en los cerebros de varias especies, incluyendo de ser humano (Arrang et al., 1983) Nature 302: 832-837. El receptor H3 encontrado en la terminación nerviosa histaminérgica se definió como un autorreceptor y podía controlar íntimamente la cantidad de histamina liberada de las neuronas. La histamina, el compuesto natural, pudo estimular este autorreceptor pero pruebas de antagonistas y agonistas de receptores H1 y H2 conocidos sugirieron que el receptor H3 tiene un perfil

farmacológico diferenciado. Además, se han identificado receptores H3 en terminaciones nerviosas colinérgicas, serotoninérgicas y de monoamina en el sistema nervioso periférico (SNP) y sistema nervioso central incluyendo la corteza cerebral y vasos cerebrales. Estas observaciones sugieren que los receptores H3 se ubican excepcionalmente para modular la liberación de histamina así como de otros neurotransmisores, y compuestos que se unen a receptores H3 pueden ser mediadores importantes de la actividad neuronal.

Tal como se mencionó, se encuentran cuerpos celulares histaminérgicos del SNC en los núcleos magnocelulares de la región mamilar hipotalámica y estas neuronas se proyectan de manera difusa a grandes zonas del prosencéfalo. La presencia de cuerpos celulares histaminérgicos en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior, una zona del cerebro implicada en el mantenimiento del estado de vigilia, y sus proyecciones a la corteza cerebral sugieren un 45 papel en la modulación del estado de alerta o del ciclo de sueño-vigilia. La proyección histaminérgica a muchas estructuras límbicas tales como la formación hipocámpica y el complejo amigdalino sugiere papeles en funciones tales como regulación autónoma, control de emociones y comportamientos motivados y procesos de memoria.

El concepto de que la histamina es importante para el estado de alerta, tal como se sugiere por la ubicación de rutas histaminérgicas, se apoya por otros tipos de evidencias. Se sabe bien que lesiones del hipotálamo posterior producen sueño. Estudios neuroquímicos y electrofisiológicos también han indicado que la actividad de neuronas histaminérgicas es máxima durante periodos de estado de vigilia y se suprime por barbitúricos y otros agentes hipnóticos. La histamina intraventricular induce las apariciones de un patrón de EEG de activación en conejos y un aumento de la actividad locomotora espontánea, comportamiento explorador y de limpieza tanto en ratas tratadas 55 con solución salina como con pentobarbital.

Por el contrario, se ha mostrado que un inhibidor altamente selectivo de histidina descarboxilasa, la única enzima responsable de la síntesis de histamina, altera el despertar en ratas. Estos datos apoyan la hipótesis de que la histamina puede funcionar en la modulación de la activación conductual. Se ha demostrado el papel del receptor H3 en parámetros de sueño-vigilia (Lin et al., 1990) Brain Res. 592: 325-330. La administración oral de RAMHA, un agonista de H3, provocó una disminución significativa en sueño profundo de ondas lentas en el gato. A la inversa, tioperamida, un agonista inverso/antagonista de H3, potenció el estado de vigilia de manera dependiente de la dosis. También se ha mostrado que la tioperamida aumenta el estado de vigilia y disminuye el sueño REM y de ondas lentas en ratas. Estos hallazgos concuerdan con estudios in vivo que demuestran que la tioperamida provocó un 65 aumento en la síntesis y liberación de histamina. En conjunto, estos datos demuestran que agonistas inversos o antagonistas selectivos de H3 pueden ser útiles en el tratamiento de estados de alerta y trastornos del sueño.

Se ha demostrado que todas de serotonina, histamina y acetilcolina están disminuidas en el cerebro con enfermedad de Alzheimer (EA) . Se ha demostrado que el receptor de histamina H3 regula la liberación de cada uno de estos neurotransmisores. Por tanto, se esperaría que un agonista inverso o antagonista de receptor H3 incrementase la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Puesto que se ha demostrado que la histamina es importante en el estado de alerta y vigilancia, agonistas inversos o antagonistas de receptor H3 podrían potenciar el estado de alerta y vigilancia mediante un aumento de niveles de liberación de neurotransmisores y mejorar así el conocimiento. Por tanto, se apoyaría el uso de compuestos que se unen al uso de receptor H3 en EA, trastornos por déficit de atención (TDA) , disfunción de memoria relacionada con la edad y otros trastornos cognitivos.

Agonistas inversos o antagonistas de receptor H3 pueden ser útiles en el tratamiento de varios otros trastornos del SNC. Se ha sugerido que la histamina puede estar implicada en la circulación cerebral, metabolismo de energía y secreción de hormonas hipotalámicas. Por ejemplo, se ha demostrado que agonistas inversos o antagonistas de receptor H3 afectan al consumo de alimentos y al aumento de peso corporal en roedores. Evidencias recientes han indicado el posible uso de agonistas inversos o antagonistas de H3 en el tratamiento de epilepsia. El trabajo ha demostrado una correlación inversa entre la duración de convulsiones clónicas y los niveles de histamina en el cerebro. También se mostró que la tioperamida disminuye de manera significativa y dependiente de la dosis las duraciones de cada fase convulsiva tras convulsiones inducidas eléctricamente y aumenta el umbral electroconvulsivo.

A pesar de su baja densidad, pueden detectarse sitios de unión de receptor H3 fuera del cerebro. Varios estudios han revelado la presencia de heterorreceptores H3 en el tracto gastrointestinal, así como en neuronas de las vías respiratorias. Por consiguiente, un compuesto de unión a receptor H3 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades y estados tales como asma, rinitis, congestión de las vías respiratorias, inflamación, hiper e hipomotilidad y secreción de ácidos del tracto gastrointestinal. El bloqueo periférico o central de receptores H3 también puede contribuir a cambios en la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y el gasto cardiovascular y podría usarse en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, y en el tratamiento de enfermedades o estados tales como obesidad, migraña, inflamación, cinetosis, dolor, TDAH, demencia, depresión, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, epilepsia, narcolepsia, infarto de miocardio aguado y asma.

En las patentes estadounidenses n.os 5.631.381 y 6.630.496 B1; los documentos WO 93/25524; WO 99/43672 y WO 2004/099192, se dan a conocer diversos derivados de indol.

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1. Compuesto de fórmula:

en la que el espaciador es Y es N y n es 2-4;

R1 y R2 son independientemente alquilo (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C6) , o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos heterocíclico de 5-7 miembros con 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo (C1-C5) , fluoroalquilo o cicloalquilo (C3-C6) , o R1 y R2 tomados juntos son - (CH2) a-NR11- (CH2) 2-, en el que a es 2-3, que cuando se toma junto con Y forma un anillo de piperazina u homopiperazina que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de fluoro, fluoroalquilo, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) y alquil (C1-C5) -O-alquilo (C1-C5) ;

R3 es 0-2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C3) -O-alquilo (C1-C5) ;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C5) , alcoxilo (C1-C8) , alquil (C1-C5) -O-alquilo (C1-C5) , cicloalquilo (C3-C6) , CF3 y halógeno;

R6 es CONR7R8, - (CH2) x-O-R9, alquilo, fluoroalquilo o SO2NR7R8;

x es 1 - 4;

R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C6) , o R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos heterocíclico de 5-7 miembros con 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N (R10) , en el que el anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C6) ;

R9 es hidrógeno, alquilo (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C7) ;

R10 es alquilo (C1-C5) , alcoxilo (C1-C8) , alquil (C1-C5) -O-alquilo (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C6) ; y

R11

es alquilo (C1-C5) , fluoroalquilo o cicloalquilo (C3-C6) y las sales farmacéuticamente aceptables y 40 estereoisómeros individuales del mismo,

o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 5-metil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol;

5-bromo-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 4-cloro-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol;

5-metoxi-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 5-cloro-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol;

6. cloro-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol;

2. ciclopropil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 2-ciclopropil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) ciclohexil]-1H-indol; 2- (3-morfolin-4-ilpropoxi) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol; y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros individuales de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1-Y-R2 es , R3 es H; R4 es H; 5-metoxilo, 5-fluoro o metilo; 15 R5 es H; y R6 es-CH2OCH3 o - (CH2) 2OCH3.

3. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 2-metil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 2-metil-1-[4- (3-piperidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 2-metil-1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol;

1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 5-metoxi-2-metil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 2, 5-dimetil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 2-metil-5-fluoro-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 1-[3-metoxi-4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-2-metil-1H-indol;

1-[3-cloro-4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-2-metil-1H-indol; 2-propil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 5-metoxi-2-metil-1-[4- (4-pirrolidin-1-ilbut-1-inil) fenil]-1H-indol; (5-metoxi-1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-il) pirrolidin-1-ilmetanona; ciclobutilamida del ácido 1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-carboxílico;

ciclopentilamida del ácido 1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-carboxílico; cicloheptilamida del ácido 1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-carboxílico; 1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-il) pirrolidin-1-ilmetanona; (1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-il) morfolin-4-ilmetanona;

butilamida del ácido 1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-carboxílico; isobutilamida del ácido 1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 5-metoxi-1-{4-[3- (2R-metilpirrolidin-1-il) propoxi]fenil}-1H-indol-2-carboxílico; éster etílico del ácido 1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol-2-carboxílico;

{1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol-2-il}metanol; 2-metoximetil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol;

2. ciclohexiloximetil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol;

2-isopropoximetil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 2-ciclopentiloximetil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol;

{5-metoxi-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol-2-il}metanol; 2-propil-1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; 2- (2-metoxietil) -1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol; y

2. {1-[4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) fenil]-1H-indol-2-il}etanol.

4. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 20

5. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso como medicamento.

6. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en inflamación, migraña, cinetosis, dolor, enfermedad de Parkinson, epilepsia, enfermedad cardiovascular,

trastornos gastrointestinales, trastornos del SNC que implican trastornos cognitivos o de atención, trastornos psiquiátricos, trastornos del sueño, obesidad, anorexia/bulimia, termorregulación y liberación de hormonas administrando una cantidad eficaz de al menos uno de dicho compuesto según la reivindicación 1 a un paciente que necesita tal tratamiento.