Derivados de indol como antagonistas del receptor CRTH2.

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:**Fórmula**

Y1 se selecciona entre arilo opcionalmente sustituido y -C

(R2)(R3)(R4);

Y2 se selecciona entre H y -alquilo C1-6;

Z se selecciona entre H y -alquilo C1-6;

R1a y R1b se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6,haloalquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-3)-acrilo opcionalmente sustituido;

R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -NHSO2CH3, -OH, -OalquiloC1-6, -S(O)nalquilo C1-6, -CN, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido y heteroariloopcionalmente sustituido, en el que n es 0, 1 o 2;

R3 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmentesustituido;y

R4 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmentesustituido; o

R3, R4 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos -cicloalquilo C3-6, fluorenilo o -heterociclilo C3-6que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre -N(Ra)-, -O- y -S-; o

R3, y R4 representan juntos alquilideno C1-6;

Ra es H, alquilo C1-6 o -C(O)alquilo C1-6; y

el sustituyente opcional para arilo y heteroarilo es de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entrehalógeno, -alcoxi C1-3, -haloalquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, -S(O)n-alquilo C1-3, amino, y mono- y di-(alquilo C1-3)amino.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/024713.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: COLUCCI, JOHN, BERTHELETTE, CARL, BOYD, MICHAEL, VILLENEUVE,KARINE, METHOT,JOEY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/435 (que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/06 (Antiasmáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/405 (Acidos indol-alcoilcarboxílicos; Sus derivados, p. ej. triptófano,indometacina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4192 (1,2,3-Triazoles)

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Derivados de indol como antagonistas del receptor CRTH2.

Fragmento de la descripción:

Derivados de indol como antagonistas del receptor CRTH2

Antecedentes de la invención La prostaglandina D2 (PGD2) es un metabolito de ciclooxigenasa del ácido araquidónico. Se libera por los mastocitos y las células TH2 en respuesta a un desafío inmunológico, y se ha involucrado en el desempeño de papeles en diferentes sucesos fisiológicos tales como sueño y respuestas alérgicas.

Los receptores de PGD2 incluyen el receptor "DP", la molécula homóloga al receptor de quimioatractor expresado en células TH2 ("CRTH2") , y el receptor "FP". Estos receptores son receptores acoplados a proteína G activados por PGD2. El receptor CRTH2 y su expresión en diferentes células que incluyen células T auxiliares humanas, basófilos, y eosinófilos, se describen en Abe, et al., Gene 227:71-77, 1999. Nagata, et al., FEBS Letters 459:195-199, 1999, y

Nagata, et al., The Journal of Immunology 162:1278-1286, 1999, describen el receptor CRTH2. Hirai, et al., J. Exp. Med. 193:255-261, 2001, indica que CRTH2 es un receptor de PGD2.

El documento de Patente WO2007019675 desvela antagonistas de CRTH2 de fórmula:

El documento de Patente WO2008017989 desvela derivados del ácido (3-amino-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-carbazol-9il) acético y su uso como moduladores de CRTM2.

Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos que son antagonistas del receptor CRTH2. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diversos trastornos y enfermedades mediados por prostaglandinas; por lo tanto, la presente invención proporciona los nuevos compuestos que se describen en el

presente documento para su uso en métodos de tratamiento, así como composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma B cristalina del compuesto del Ejemplo 8A. La Figura 2 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma C cristalina del compuesto del Ejemplo 8A. La Figura 3 representa una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la Forma B cristalina del

compuesto del Ejemplo 8A. La Figura 4 representa una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la Forma C cristalina del compuesto del Ejemplo 8A.

Descripción detallada de la invención 45 La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

Y1 se selecciona entre arilo opcionalmente sustituido y -C (R2) (R3) (R4) ; Y2 se selecciona entre H y -alquilo C1-6; Z se selecciona entre H y -alquilo C1-6;

R1a y R1b se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -Oalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido y - (alquileno C1-3) -arilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -NHSO2CH3, -OH, -Oalquilo C1-6, -S (O) nalquilo C1-6, -CN, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que n es 0, 1 o 2;

R3 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R4 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3, R4 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos -cicloalquilo C3-6, fluorenilo o -heterociclilo C3-6

que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre -N (Ra) -, -O- y -S-; o R3, y R4 representan juntos alquilideno C1-6; Ra es H, alquilo C1-6 o -C (O) alquilo C1-6; y el sustituyente opcional para arilo y heteroarilo es de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -alcoxi C1-3, -haloalquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, -S (O) n-alquilo C1-3, amino, y mono- y di- (alquilo C1

3) amino.

En un subconjunto de la fórmula I están los compuestos en los que R1b, Y2 y Z son cada uno H.

En un subconjunto de la fórmula I están los compuestos de fórmula Ia y las sales farmacéuticamente aceptables de 30 los mismos: En otro subconjunto de fórmula I están los compuestos de fórmula Ib y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En otro subconjunto de fórmula I están los compuestos de fórmula Ic y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En un grupo dentro de las fórmulas I, Ia, Ib y Ic están los compuestos en los que R1a es H o halógeno. En una realización, R1a es H. En otra realización R1a es F.

En otro grupo dentro de las fórmulas I, Ia, Ib y Ic están los compuestos en los que Y1 es arilo opcionalmente sustituido. En una realización Y1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -alcoxi C1-3, -haloalquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, -S (O) n-alquilo C1-3, amino, y mono- y di- (alquilo C1-3) amino.

En otro grupo dentro de las fórmulas I, Ia, Ib y Ic están los compuestos en los que Y1 es -C (R3) (R4) -fenilo opcionalmente sustituido o -CH2O-fenilo opcionalmente sustituido. En una realización, R3 y R4 son cada uno H. En una segunda realización R3, R4 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos -cicloalquilo C3-6. En una tercera realización uno de R3 y R4 es H y el otro es alquilo C1-3 o fenilo opcionalmente sustituido. En una cuarta realización, R3 y R4 representan juntos -alquilideno C1-3. Dentro de este grupo, los sustituyentes opcionales para fenilo son de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -alcoxi C1-3, -haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -S (O) n-alquilo C1-3, amino, y mono- y di- (alquilo C1-3) amino; más particularmente el sustituyente opcional es 1 o 2 átomos de halógeno.

En otro grupo dentro de las fórmulas Ia y Ib están los compuestos en los que R1a es H o F, e Y1 se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido, -C (R3) (R4) -fenilo opcionalmente sustituido y -CH2O-fenilo opcionalmente sustituido. Dentro de este grupo están los compuestos de fórmula Ib en los que Y1 es -C (R3) (R4) -fenilo opcionalmente sustituido, y (i) uno de R3 y R4 es H, y el otro es H, -alquilo C1-3 o fenilo opcionalmente sustituido; o (ii) R3, R4 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos -cicloalquilo C3-6; o (iii) R3 y R4 representan juntos -alquilideno C1-3.

En otro grupo dentro de las fórmulas Ib están los compuestos en los que R1a es H o F, e Y1 es -CH2-fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -alcoxi C1-3, 15 haloalquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, -S (O) n-alquilo C1-3, amino, y mono- y di- (alquilo C1-3) amino; más particularmente el sustituyente opcional es 1 o 2 átomos de halógeno.

Los compuestos representativos de la presente invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) son:

ácido [7- (4-bencil-[1, 2, 3]triazol-1-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il]-acético; ácido {7-[4- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a] indol-10-il}-acético; [7- (5-bencil-[1, 2, 3]triazol-1-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il]-acético ácido; ácido (7-{5-[ (2, 6-diclorofenoxi) metil]-1H-1, 2, 3-triazol-1-il}-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il) acético;

ácido (7-{5-[1- (4-fluoro-fenil) -1-hidroxi-etil]-[1, 2, 3]triazol-1-il}-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il) -acético; ácido {7-[5- (1-fenil-ciclopentil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7- (5-bencil-[1, 2, 3]triazol-1-il) -4-fluoro-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il]-acético; ácido... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I:

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

Y1 se selecciona entre arilo opcionalmente sustituido y -C (R2) (R3) (R4) ; Y2 se selecciona entre H y -alquilo C1-6; Z se selecciona entre H y -alquilo C1-6; R1a y R1b se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido y - (alquileno C1-3) -acrilo opcionalmente sustituido;

R2 se selecciona entre H, -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, -OH o -NHSO2CH3, -OH, -Oalquilo C1-6, -S (O) nalquilo C1-6, -CN, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, en el que n es 0, 1 o 2; R3 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

y R4 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3, R4 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos -cicloalquilo C3-6, fluorenilo o -heterociclilo C3-6 que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre -N (Ra) -, -O- y -S-; o R3, y R4 representan juntos alquilideno C1-6; Ra es H, alquilo C1-6 o -C (O) alquilo C1-6; y el sustituyente opcional para arilo y heteroarilo es de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -alcoxi C1-3, -haloalquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, -S (O) n-alquilo C1-3, amino, y mono- y di- (alquilo C13) amino.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1b, Y2, y Z son cada uno H.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Ia y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que Y1 y R1a son como se han definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de la reivindicación I que tiene la fórmula Ib y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que Y1 y R1a son como se han definido en la reivindicación 1. 10

5. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que Y1 es -C (R3) (R4) -fenilo opcionalmente sustituido o -CH2-O-fenilo opcionalmente sustituido; y (i) uno de R3 y R4 es H y el otro es H, -alquilo C1-3 o fenilo opcionalmente sustituido; o (ii) R3, R4 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos -cicloalquilo C3-6; o (iii) R3 y R4 representan juntos alquilideno C1-3.

6. Un compuesto de la reivindicación 5 en el que Y1 es -C (R3) (R4) -fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halógeno.

7. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que uno de R3 y R4 es H, y el otro es H, -alquilo C1-3 o fenilo 20 opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de halógeno.

8. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que R3, R4 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-6.

9. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que R3 y R4 representan juntos - alquilideno C1-3.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

ácido [7- (4-bencil-[1, 2, 3]triazol-1-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il]-acético;

ácido {7-[4- (4-metoxi-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7- (5-bencil-[1, 2, 3]triazol-1-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il]-acético; ácido (7-{5-[ (2, 6-diclorofenoxi) metil]-1H-1, 2, 3-triazol-1-il}-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il) acético; ácido (7-{5-[1- (4-fluoro-fenil) -1-hidroxi-etil]-[1, 2, 3]triazol-1-il}-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il) -acético; ácido {7-[5- (1-fenil-ciclopentil) -[1, 2, 3]triazo1-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético;

ácido [7- (5-bencil-[1, 2, 3]triazol-1-il) -4-fluoro-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il]-acético; ácido {4-fluoro-7-[5- (4-fluorobencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético; ácido { (7R) -4-fluoro-7-[5- (4-fluorobencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]-indol-10-il}-acético; ácido [3- (5-bencil-[1, 2, 3]triazol-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-il]-acético; ácido {7-[4- (4-fluoro-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético; ácido {7-[4- (4-metanosulfonilamino-butil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indo-10-il}-acético; ácido {7-[4- (1-hidroxi-2-metil-propil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético; ácido {7-[4- (1-hidroxi-1-fenil-etil) -[1, 2, 3 ]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7- (4-fenoximetil-[1, 2, 3]triazol-1-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il]-acético;

ácido -{7-[4- (4-metanosulfonil-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético; ácido (7-{4-[4- (1-hidroxi-1-metil-etil) -fenil]-[1, 2, 3]triazol-1-il}-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il) -acético; ácido {7-[4- (4-trifluorometil-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}acético; ácido [7- (4-naftalen-1-il-[1, 2, 3]triazol-1-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il]-acético; ácido {7-[4- (4-dimetilamino-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético; ácido {7-[5- (4-fluoro-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7- (5-fenoximetil-[1, 2, 3]triazol-1-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-10-il]-acético; ácido (7-{5-