DERIVADOS DE IMIDAZOL MODULADORES DE RECEPTOR H3 DE HISTAMINA.

NUEVOS DERIVADOS DE IMIDAZOL ANTAGONISTAS Y/O AGONISTAS DEL RECEPTOR H3 DE HISTAMINA,

SU PREPARACION Y SUS APLICACIONES TERAPEUTICAS. COMPUESTOS QUIMICOS AGONISTAS, AGONISTAS PARCIALES O ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H3 DE HISTAMINA QUE RESPONDEN A LA FORMULA GENERAL (IA) O (IB), SU UTILIZACION PARA LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS Y PROCEDIMIENTOS DE IDENTIFICACION IN VIVO DEL EFECTO AGONISTA, AGONISTA PARCIAL O ANTAGONISTA DE TALES COMPUESTOS

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W9600432FR.

Solicitante: INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM)
SOCIETE CIVILE BIOPROJET.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 101, RUE DE TOLBIAC,F-75654 PARIS CEDEX 13.

Inventor/es: SCHWARTZ, JEAN-CHARLES, ARRANG, JEAN-MICHEL, GARBARG, MONIQUE, LECOMTE JEANNE-MARIE, LIGNEAU, XAVIER, SCHUNACK, WALTER G., STARK, HOLGER, GANELLIN, CHARON ROBIN, PURAND, KATJA, QUEMENER,AGNES, HULS,ANNETTE, REIDEMEISTER,SYBILLE, ATHMANI,SALAH, PELLOUX-LEON,NADIA, TERTIUX,WASYL, KRAUSE,MICHAEL,C.,O, BASSEM,SADEK.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 18 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D233/56 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D233/64 C07D 233/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D411/12 C07D […] › C07D 411/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo un ciclo al menos átomos de oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • G01N33/567 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › utilizando un extracto de tejido o de órgano como agente de unión.
  • G01N33/74 G01N 33/00 […] › en los que intervienen hormonas.

Clasificación PCT:

  • A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
  • C07D233/64 C07D 233/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D411/12 C07D 411/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
  • C07D233/64 C07D 233/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D411/12 C07D 411/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • G01N33/567 G01N 33/00 […] › utilizando un extracto de tejido o de órgano como agente de unión.

Fragmento de la descripción:

Derivados de imidazol moduladores de receptor H3 de histamina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazol, su preparación y sus aplicaciones terapéuticas de los compuestos químicos como antagonistas, agonistas o agonistas parciales de receptores H3 de la histamina.

La histamina, de manera conocida, aminoácido básico derivado de la histidina por descarboxilación, provoca en seres humanos y en animales la contracción del músculo liso, una hipotensión secundaria y fenómenos similares al shock anafiláctico (inflamación, urticaria, etc.).

La histamina es un mediador químico liberado por algunas células histaminérgicas.

Por lo tanto, es fácil comprender el interés que existe, especialmente en el campo de la medicina, de poder controlar la liberación de histamina, principalmente en caso de enfermedad.

Este efecto puede obtenerse por estimulación de los receptores H3 (autorreceptores presinápticos), mientras que el bloqueo de estos últimos induce lo contrario, un aumento de la liberación de histamina, en particular en términos de las neuronas histamínicas del cerebro (Nature, 1983, 302:832). Además, parece más recientemente que los receptores H3 también tienen un papel de heteroreceptores presinápticos y, como tales, controlan, por ejemplo, la liberación de péptidos proinflamatorios en determinados tejidos; su estimulación por agonistas H3 ayudará a lograr efectos anti-inflamatorios, anti-asmáticos, anti-migraña y de lucha contra el glaucoma, problemas de sueño, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, la depresión, la hipertensión, disfunciones de orden sexual, etc.

Los receptores H3 se han definido farmacológicamente mediante la evaluación del efecto de la estimulación de la liberación de histamina endógena de secciones de cerebros de ratas (Nature 1987, 327:117-123). Además, se han propuesto desde entonces modelos de investigación para los efectores de receptores H3 (Physiol. Rev. 1991, 71: 1-51), pero en todos estos modelos no es fácil demostrar el efecto de los agonistas parciales de actividad intrínseca baja, que fácilmente podrían confundirse con los antagonistas. Sin embargo, estos agonistas parciales pueden ser utilizados como medicamentos para indicaciones similares a las de los agonistas puros y no para las indicaciones que se reservan a los anta-gonistas. Por ello, es sumamente importante para las aplicaciones hacer esta distinción en una fase pre-clínica.

Además, la solicitud de patente WO 93/14070 describe compuestos de imidazol que presentan propiedades antagonistas de receptores H3 de la histamina, controlando la liberación y la síntesis de la histamina.

La presente invención se propone seleccionar, en la familia de los compuestos de imidazol que se describen en dicha solicitud de patente WO 93/14070, grupos de compuestos o compuestos que destacan por su alta actividad en los receptores H3 de histamina, siendo en general muy adecuados, por sus propiedades farmacológicas, para la preparación de medicamentos.

Además, los inventores de la presente invención han desarrollado un ensayo biológico sensible que permite diferenciar claramente un agonista que presenta una actividad intrínseca baja de un antagonista puro. Por lo tanto, se identifican los compuestos en los que su estructura química y su prueba tradicional prefigurada permiten que sean antagonistas, agonistas parciales con fuerte actividad biológica in vivo. También se han sintetizado derivados de imidazol para tener una actividad antagonista H3, particularmente in vivo, más fuerte que los compuestos que se conocían anteriormente, lo que es probable que reduzca los efectos tóxicos o incluso las dosis terapéuticas, y de esta forma facilitar su uso clínico.

La presente invención se refiere pues a compuestos agonistas, agonistas parciales o antagonistas de receptores H3 de histamina con fórmula general:


donde:

- la cadena A representa un grupo alquileno lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono; un grupo compuesto por alquenilo lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo compuesto por alquinilo lineal o ramificado que comprende hasta 4 átomos de carbono;

- el grupo X representa -O-, -OCONH-, -OCON (alqueno)-, -OCSNH-, -CH2-;

- la cadena B representa un grupo alquileno lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono; un grupo alquenilo que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo alquinilo que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo (CH2)nO y N es un número entero entre 0 y 4;

- el grupo Y representa un grupo fenilo, mono o polisubstituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OCF3, CHO, SO2N(alquilo)2, SO2N(CH3)2, S(alquilo), S(arilo), SCH2(fenilo), un alquileno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical trialquilsililo, O(aril)-CH2NC, un aldehido, una sulfona, un acetal, un alcohol, CH=CH-CHO,-C(alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=NO (alquilo), -CH=NOH, -CH=NO(alquilo)-C(alquilo)=NH-NH-CONH2, un grupo -O-fenil-OCH2(fenil)-C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=NO(alquilo); un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; un anillo fenilo fusionado con un no carbociclo aromático o un heterociclo que tiene una función cetona; un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono y preferentemente hasta 5 átomos de carbono; un alquino lineal o ramificado mono o polifenílico, donde los grupos fenilo no son sustituidos o mono o polisustituidos; una fenilalquilcetona donde el grupo alquilo está ramificado o no, o cíclica; un fenilalcohol sustituido o no, cuyo diseño es de alcohol lineal o ramificado o cíclico; un alquileno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo fenilcicloalquilo, un grupo fluorenilo, un grupo indanilo; un grupo fenol; un grupo difenilo; un grupo fenoxi; un grupo benciloxifenilo y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus hidratos, sales de hidratación, las estructuras de cristal y las formas polimórficas tautoméricas de estos compuestos y sus isómeros ópticos, mezclas racémicas de tales isómeros y diastereoisómeros correspondientes, con la excepción de los compuestos en donde A es un grupo alquenilo lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono y X=-CH2-,

o en la que:

- la cadena A es un grupo alquileno lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono; un grupo de alquenilo lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo de alquinilo lineal o ramificado que comprende hasta 4 átomos de carbono;

- el grupo X representa -O-; -OCONH-; -OCON (alqueno)-, -OCSNH-, -CH2-;

- la cadena B es un grupo alquileno lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono; un grupo alquenilo que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo alquinilo y n es un número entero que puede variar entre 0 y 4;

- el grupo Y representa un grupo fenilo, mono o polisustituido mediante uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OCF3, CHO, SO2N (alquilo)2, SO2N (CH3)2, S(alquilo), S(arilo), SCH2 (fenilo), un alquileno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por un radical trialquilsililo, O(arilo), -CH2NC, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, -CH=CH-CHO, -C(alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=NO(alquilo), -CH=NOH, -CH=NO(alquilo)-C(alquilo)=NH-NH-CONH2, un grupo -O-fenil-OCH2(fenil)-C(isopropil)=NOH, -C(isopropil)-N(alquilo), un heterociclo opcionalmente sustituido, un anillo fenilo fusionado con un carbociclo no aromático o un heterociclo que tiene una función cetona, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono y preferentemente hasta 5 átomos de carbono, un polifenilo lineal o ramificado mono o polifenílico, donde los grupos fenilo que no están sustituidos son mono o polisubstituidos;...

 

Reivindicaciones:

1. Compuestos correspondientes a la fórmula general:


donde:

- la cadena A representa un grupo alquileno lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono, un grupo compuesto por alquenilo lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono, un grupo compuesto por alquinilo lineal o ramificado que comprende hasta 4 átomos de carbono;

- el grupo X representa -O-, -OCONH-, -OCON (alqueno)-, -OCSNH-, -CH2-;

- la cadena B es un grupo alquileno lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que comprende hasta 8 átomos de carbono, un grupo (CH2)nO y N es un número entero entre 0 y 4;

- el grupo Y representa un grupo fenilo, mono o polisustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OCF3, CHO, SO2N (alquilo)2, SO2N(CH3)2, S(alquilo), S(arilo), SCH2(fenilo), un alquileno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical trialquilsililo, O(arilo), -CH2NC, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, -CH=CH-CHO, -C(alquilo)=N-OH, -C(alquil)=NO(alquilo), -CH=NOH, -CH=NO(alquil)-C(alquilo)=NH-NH-CONH2, un grupo-O-fenil-OCH2(fenil), -C(cicloalquil)=NOH, -C(cicloalquilo)=NO(alquilo), opcionalmente sustituido heterocíclico, un anillo fenilo fusionado con un carbociclo no aromático o un heterociclo que tiene una función cetona, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono y preferentemente hasta 5 átomos de carbono, un mono o polifenilo lineal o ramificado donde los grupos fenilo son no sustituidos o mono o polisustituidos, una fenilalquilcetona donde el grupo alquilo ramificado o no, o cíclico, un fenilalcohol sustituido o no, cuyo diseño es de alcohol lineal o ramificado o cíclico, un alquileno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo fenilcicloalquilo, un grupo fluorenilo, un grupo indanilo, un grupo fenol, un grupo difenilo, un grupo fenoxi, un grupo benciloxifenilo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus hidratos, sus sales hidratadas, las estructuras cristalinas y las formas polimórficas tautoméricas de estos compuestos y sus isómeros ópticos, las mezclas racémicas de dichos isómeros y los diastereoisómeros correspondientes;

con la excepción de los compuestos en donde A representa un grupo alquenilo lineal o ramificada que comprende hasta 8 átomos de carbono y X =-CH2-.

2. Compuestos correspondientes a la fórmula general:


donde:

- la cadena A representa un grupo alquileno lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono, un grupo compuesto por alquenilo lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo lineal o ramificado que comprende hasta 4 átomos de carbono;

- el grupo X representa -O-, -OCONH-, -OCON (alqueno)-, -OCSNH-, -CH2-;

- el canal B es un grupo alquileno lineal o ramificado que comprende 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que comprende hasta 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que comprende hasta 8 átomos de carbono, un grupo (CH2)nO y N es un número entero entre 0 y 4;

- el grupo Y representa un grupo fenilo, mono o polisustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OCF3, CHO, SO2N(alquilo)2, SO2N(CH3)2, S(alquilo), S(arilo), SCH2(fenilo), un alquileno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un radical trialquilsililo, O(aril)-CH2NC, un aldehído, una sulfona, un acetal, un alcohol, -CH=CH-CHO, -C(alquilo)=N-OH, -C(alquilo)=NO (alquilo), -CH=NOH, -CH=NO(alquilo), -C(alquilo)=NH-NH-CONH2, un grupo-O-fenil-OCH2 (fenilo), -C(cicloalquilo)=NOH, -C(cicloalquilo)=NO(alquilo), opcionalmente sustituido heterociclo, un anillo fenilo fusionado con un carbociclo no aromático o heterociclo que lleva una cetona, un alquino lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono y preferentemente hasta 5 átomos de carbono, un mono o polifenilo lineal o ramificado donde los grupos fenilo son no sustituidos o mono o polisustituidos; fenilalquilcetona o un grupo alquilo ramificado o no ramificado, o cíclico, un fenilalcohol sustituido o no, cuyo diseño es de alcohol lineal o ramificado o cíclico, un alqueno lineal o ramificado que comprende hasta 8 átomos de carbono; un grupo fenilcicloalquilo, un grupo fluorenilo; un grupo indanilo, un grupo difenilo, un grupo fenoxi, un grupo benciloxifenil;

y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus hidratos, sales hidratadas, las estructuras cristalinas y las formas polimórficas tautoméricas de estos compuestos y sus isómeros ópticos, las mezclas racémicas de estos isómeros y los diastereoisómeros correspondientes.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por el hecho deque X representa un oxígeno.

4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que A representa -(CH2)n-, n variando de 1 a 4.

5. Compuestos según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que A representa -(CH2)3.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que el canal A es un grupo -(CH2)3, X es un grupo O u OCONH; la cadena B es un grupo (CH2)n donde n = 0, 2 ó 3, e Y es un grupo -CH(fenilo)2.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que el canal A es un grupo -(CH2)n donde n es un número entero entre 1 y 8 o CH2CH(CH3)-; X es un grupo O u OCONH; e Y representa un alquilo ramificado o lineal, mono o polifenólico.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que el canal A es un grupo -(CH2)n donde n = 2, 3 ó 4; X es un grupo O u OCONH; e Y representa un grupo -CH(fenilo)2.

9. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se seleccionan entre el grupo formado por:

- 3-(1H-imidazol-4-il)propil-N-(difenilmetil)carbamato;

- 3-(1H-imidazol-4-il)propil-N-(2,2-difeniletil)carbamato;

- 3-(1H-imidazol-4-il)etil-N-(2,2-difeniletil)carbamato;

- 4-[3-(1,2,3,4-tetrahidronaft-6-iloxi)propil]-1H-imidazol;

- 4-[3-(indano-5-iloxi)propil]-1H-imidazol;

- N, N-dialil-3-(1H-imidazol-4-il)propil carbamato;

- 3-(1H-imidazol-4-il)propil-N-trans-(2-fenilciclopropil)carbamato;

- N-fluoren-9-il-3-(1H-imidazol-4-il)propil carbamato;

- 3-(1H-imidazol-4-il)propil-(pent-4-inil) éter;

- 3-(1H-imidazol-4-il)propil-(difenilmetil) éter;

- ((4-fluorofenil)fenilmetil)-3-(1H-imidazol-4-il)propil éter;

- bis (4-fluorofenil)metil)-3-(1H-imidazol-4-il)propil éter;

- N-(3,3-difenilpropil)-3-(1H-imidazol-4-il)propil carbamato.

10. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 caracterizado por el hecho de que se seleccionan entre el grupo formado por:

- 3-(1H-imidazol-4-il)propil-N-prop-2-enil carbamato;

- N-(1,1-difeniletil)-3-(1H-imidazol-4-il)propil carbamato;

- 3-(1H-imidazol-4-il)propil-prop-2-enil éter;

- 3-(1H-imidazol-4-il)propil-pent-4-enil éter;

- 3-(1H-imidazol-4-il)propil-prop-2-inil éter;

- 1-(4-fluorofenil)-4-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)-butanol-1-ona;

- 5-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)-indano-1-ona;

- 3,4-dihidro-6-(3-(1H-imidazol-4-il)propiloxi)-2H-naftalen-1-ona.

11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Medicamento que actúa como agonistas, agonistas parciales o antagonistas del receptor H3 de histamina, caracterizado por el hecho de que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

13. Medicamento según la reivindicación 12 que actúa como agonista o agonista parcial del receptor H3 de la histamina, para el tratamiento del asma, bronquitis, rinitis, traqueítis, disfunción e infarto de miocardio, úlceras gástricas o duodenales, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, cistitis, metritis, incontinencia urinaria y fecal, urticaria, prurito, artritis, conjuntivitis, síndrome premenstrual.

14. Medicamento según la reivindicación 12, caracterizado por el hecho de que se puede administrar por ruta general o local, tal como pomadas, gotas o dispositivos de absorción transcutánea o transdérmica.

15. Medicamento según la reivindicación 12, caracterizado por el hecho de que, incluso en una dosis oral, la dosis unitaria es entre 0,03 y 3 mg/kg en humanos.

16. Medicamento según la reivindicación 12, que actúa como antagonista de receptores H3 de histamina, diseñado especialmente para participar en la activación de la excitación psicotrópica, atención, memoria, estado de ánimo, estado de alerta, la capacidad para aprender o para tratar la depresión, fatiga, deterioro cognitivo incluyendo trastornos psicóticos.

17. Medicamento según la reivindicación 12, que actúa como antagonista de los receptores H3 de la histamina H3, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

18. Medicamento según la reivindicación 12, que actúa como antagonista de los receptores H3 de la histamina, para el tratamiento de los trastornos del equilibrio y vértigo.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como un agonista o agonista parcial del receptor H3 de la histamina para ejercer de sedante, calmante, anti-estrés, anti-migraña, y para el tratamiento de los trastornos psicosomáticos, enfermedades respiratorias, alergias, reumatismo, o inflamación de los ojos, el tracto urogenital, el tracto digestivo, la piel, las vías respiratorias o los pulmones.


 

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