Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa.

Un compuesto de la Fórmula II:**Fórmula**

en donde:

R2 es OH, alqueniloxi C2-7, alcoxi C2-7, arilo C6-10, aril-alquilo C1-7, aril-alquenilo C2-7, alquenilo C2-7, alquilo C17, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-7, -CH2C

(O)OH, -CH2C(O)O-alquilo C1-7, - CH2C(O)NH-arilo C6-10, -CH2C(O)NH-heteroarilo, -CH2C(O)-heterociclilo, -CH2C(O)NH-heterociclilo, -CH2C(O)NHalquilo C1-7, -C(O)O- alquilo C1-7 o -C(O)- alquilo C1-7; en donde el arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más R6;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-7, hidroxi, aril-alquilo C1-7 o halo; en donde el arilo se sustituye opcionalmente con uno o más R8; y

R5 es H, halo, hidroxi o alquenilo C2-7; y

R6 y R8 para cada ocurrencia, es independientemente alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo C1-7, CN, OH, NH2, alquilamino C1-7, di-(alquilo C1-7)amino, arilo C6-10, heteroarilo, alcoxi C1-7, halo, heterociclilo, benciloxi, halo- alcoxi C1-7, -OS(O)2-alquilo C1-7 o -OS(O)2-halo alquilo C1-7; en donde el arilo C6-10, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más R9;

para cada ocurrencia, R7 es independientemente hidrógeno, alquenilo C2-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, halo, nitro, ciano, NH2, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-10, arilo C6-10, heteroarilo, arilo C6-10-alquilo C1-7, heteroaril- alquilo C1-7, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-7, C(O)OR10 o N(R11R12), en donde dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo cada uno se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-7, hidroxi, halo, halo alquilo C1-7, alcoxi C1-7, nitro, ciano, dialquilamino C1-7, alquilamino C1-7 y alcoxi C17-alquilo C1-7;

R9 para cada ocurrencia, es independientemente alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, NH2, alquilamino C1-7, di-(alquilo C1-7)amino, haloalcoxi C1-7, CN, OH, C(O)O-alquilo C1-7, C(O)O-haloalquilo C1-7, carbamoilo, alquilaminocarbonilo C1-7 o di-alquilaminocarbonilo C1-7;

R10, R11 y R12 para cada ocurrencia son independientemente H, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, halo-alquilo C1-7, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-7, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-7; o R11 y R13 tomados juntos con el nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterociclilo de 3 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros;

R13 es H, alquilo C1-7 o alquenilo C2-7;

n es 0;

p es 0, 1, 2, 3, 4 y 5;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/068449.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: MONOVICH,LAUREN,G, SUN,ROBERT, CHAMOIN,SYLVIE, WESTBROOK,JOHN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P1/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)

PDF original: ES-2472446_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa Antecedentes de la invenciïn:

La hormona aldosterona mineralocorticoide se produce por la glïndula suprarrenal y actïa en los tïbulos distales y conductos colectores del riïïn para aumentar la reabsorciïn de iones y agua en el riïïn. La aldosterona provoca conservaciïn de sodio, secreciïn de potasio, aumento de retenciïn de agua, y aumento de la presiïn arterial.

La aldosterona ha estado implicada en la patogïnesis de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensiïn e insuficiencia cardïaca. En los ensayos clïnicos, el tratamiento con la espironolactona, antagonista del receptor de mineralocorticoides no selectivo (MRA) o eplerenona MRA selectiva reduce significativamente la morbilidad y mortalidad entre los pacientes con insuficiencia cardïaca o infarto de miocardio que ya estïn tomando un inhibidor de enzima que convierte angiotensina o un bloqueador º. Sin embargo, se observan efectos secundarios significativos, tales como ginecomastia e impotencia en machos que recibieron espironolactona, mientras que se observa hiperpotasemia en los pacientes que toman cualquiera de los fïrmacos.

El documento WO 2007024945 describe derivados de imidazol condensados para la inhibiciïn de aldosterona sintasa y aromatasa.

Resumen de la invenciïn:

La invenciïn se relaciona con los compuestos, mïtodos para utilizar los mismos, y usos de los mismos como se describe aquï. Ejemplos de compuestos de la invenciïn incluyen los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Fïrmulas II a IVB, o una sal farmacïuticamente aceptable de los mismos y los compuestos de los ejemplos.

La invenciïn por lo tanto proporciona un compuesto de la Fïrmula II:

en donde:

R2 es OH, alqueniloxi C2-7, alcoxi C2-7, arilo C6-10, aril-alquilo C1-7, aril-alquenilo C2-7, alquenilo C2-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-7, -CH2C (O) OH, -CH2C (O) O-alquilo C1-7, CH2C (O) NH-arilo C6-10, -CH2C (O) NH-heteroarilo, -CH2C (O) -heterociclilo, -CH2C (O) NH-heterociclilo, -CH2C (O) NHalquilo C1-7, -C (O) O- alquilo C1-7 o -C (O) - alquilo C1-7; en donde el arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o mïs R6;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-7, hidroxi, aril-alquilo C1-7 o halo; en donde el arilo se sustituye opcionalmente con uno o mïs R8; y

R5 es H, halo, hidroxi o alquenilo C2-7) ; y

R6 y R8 para cada ocurrencia, es independientemente alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo C1-7, CN, OH, NH2, alquilamino C1-7, di- (alquilo C1-7) amino, arilo C6-10, heteroarilo, alcoxi C1-7, halo, heterociclilo, benciloxi, halo-alcoxi C17, -OS (O) 2-alquilo C1-7 o -OS (O) 2-halo alquilo C1-7; en donde el arilo C6-10, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o mïs R9;

para cada ocurrencia, R7 es independientemente hidrïgeno, alquenilo C2-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, halo, nitro, ciano, NH2, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-10, arilo C6-10, heteroarilo, arilo C6-10-alquilo C1-7,

heteroaril- alquilo C1-7, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-7, C (O) OR10 o N (R11R12) , en donde dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo cada uno se sustituyen opcionalmente con uno o mïs sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-7, hidroxi, halo, halo alquilo C1-7, alcoxi C1-7, nitro, ciano, dialquilamino C1-7, alquilamino C1-7 y alcoxi C1-7-alquilo C1-7;

R9 para cada ocurrencia, es independientemente alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, NH2, alquilamino C1-7, di- (alquilo C1-7) amino, haloalcoxi C1-7, CN, OH, C (O) O-alquilo C1-7, C (O) O-haloalquilo C1-7, carbamoilo, alquilaminocarbonilo C1-7 o di- alquilaminocarbonilo C1-7;

R10, R11 y R12 para cada ocurrencia son independientemente H, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, halo-alquilo C1-7, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-7, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-7; o R11 y R13 tomados juntos con el nitrïgeno al cual se adhieren forman un anillo heterociclilo de 3 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros;

R13 es H, alquilo C1-7 o alquenilo C2-7;

n es 0;

p es 0, 1, 2, 3, 4 y 5;

o una sal farmacïuticamente aceptable de los mismos.

En otra realizaciïn, la invenciïn corresponde a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fïrmulas II a IVB, o una sal farmacïuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por aldosterona sintasa y/o 11-beta hidroxilasa (CYP11B) en un sujeto.

En aïn otra realizaciïn, la invenciïn corresponde a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fïrmulas II a IVB, o una sal farmacïuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de un sujeto para hipocalemia, hipertensiïn, enfermedad de Conn, falla renal, en particular, falla renal crïnica, restenosis, ateroesclerosis, sïndrome X, obesidad, nefropatïa, infarto post-miocardial, enfermedad coronaria del corazïn, formaciïn incrementada de colïgeno, fibrosis y remodelaciïn que sigue a la hipertensiïn y a la disfunciïn endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunciïn renal, enfermedades del hïgado, enfermedades cerebro vasculares, enfermedades vasculares, retinopatïa, neuropatïa, insulinopatïa, edema, disfunciïn endotelial, disfunciïn del barorreceptor, dolores de cabeza por migraïa, falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva, arritmia, disfunciïn diastïlica, disfunciïn diastïlica ventricular izquierda, falla cardiaca diastïlica, alteraciïn del llenado diastïlico, disfunciïn sistïlica, isquemia, cardiomiopatïa hipertrïfica, muerte cardiaca sïbita, fibrosis del miocardio y vascular, distensibilidad arterial afectada, lesiones necrïticas del miocardio, daïo vascular, infarto del miocardio, hipertrofia vascular izquierda, fracciïn de eyecciïn disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de la pared vascular, engrosamiento endotelial, o necrosis fibrinoide de arterias coronarias, sïndrome de Cushing, nivel excesivo de cortisol, sïndrome ACTH ectïpico, el cambio en la masa adrenocortical, enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD) del complejo Carney (CNC) , anorexia nerviosa, envenenamiento alcohïlico crïnico, sïndrome de abstinencia de nicotina o cocaïna, el sïndrome de estrïs postraumïtico, el daïo cognitivo despuïs de ataque o exceso de mineralocorticoides inducido por cortisol.

En aïn otra realizaciïn, la invenciïn corresponde a composiciones farmacïuticas, que comprenden un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fïrmulas II a IVB, o una sal farmacïuticamente aceptable de la misma, y una o mïs portadores farmacïuticamente aceptables.

En aïn otra realizaciïn, la invenciïn corresponde a combinaciones de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fïrmulas II a IVB, o una sal farmacïuticamente aceptable de la misma, y una o mïs agentes terapïuticamente activos adicionales.

En otras realizaciïn la invenciïn corresponde a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fïrmulas II a IVB, o una sal farmacïuticamente aceptable de la misma, para uso en la inhibiciïn de la aldosterona sintasa y/o el CYP11B1 en un sujeto.

Descripciïn detallada de la invenciïn Definiciïn:

Con el propïsito de interpretar esta especificaciïn, aplicaran las siguientes definiciones a menos que se establezca otra cosa y cuando sea adecuado, los tïrminos utilizados en singular tambiïn incluirïn el plural y viceversa Como se utiliza aquï el tïrmino “alquilo” se refiere a un grupo funcional hidrocarburo ramificado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la Fïrmula II:

en donde:

R2 es OH, alqueniloxi C2-7, alcoxi C2-7, arilo C6-10, aril-alquilo C1-7, aril-alquenilo C2-7, alquenilo C2-7, alquilo C17, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-7, -CH2C (O) OH, -CH2C (O) O-alquilo C1-7, CH2C (O) NH-arilo C6-10, -CH2C (O) NH-heteroarilo, -CH2C (O) -heterociclilo, -CH2C (O) NH-heterociclilo, -CH2C (O) NHalquilo C1-7, -C (O) O- alquilo C1-7 o -C (O) - alquilo C1-7; en donde el arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o mïs R6;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-7, hidroxi, aril-alquilo C1-7 o halo; en donde el arilo se sustituye opcionalmente con uno o mïs R8; y

R5 es H, halo, hidroxi o alquenilo C2-7; y

R6 y R8 para cada ocurrencia, es independientemente alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo C1-7, CN, OH, NH2, alquilamino C1-7, di- (alquilo C1-7) amino, arilo C6-10, heteroarilo, alcoxi C1-7, halo, heterociclilo, benciloxi, halo- alcoxi C1-7, -OS (O) 2-alquilo C1-7 o -OS (O) 2-halo alquilo C1-7; en donde el arilo C6-10, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o mïs R9;

para cada ocurrencia, R7 es independientemente hidrïgeno, alquenilo C2-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, halo, nitro, ciano, NH2, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-10, arilo C6-10, heteroarilo, arilo C6-10-alquilo C1-7, heteroaril- alquilo C1-7, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-7, C (O) OR10 o N (R11R12) , en donde dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo cada uno se sustituyen opcionalmente con uno o mïs sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-7, hidroxi, halo, halo alquilo C1-7, alcoxi C1-7, nitro, ciano, dialquilamino C1-7, alquilamino C1-7 y alcoxi C17-alquilo C1-7;

R9 para cada ocurrencia, es independientemente alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo, haloalquilo C1-7, NH2, alquilamino C1-7, di- (alquilo C1-7) amino, haloalcoxi C1-7, CN, OH, C (O) O-alquilo C1-7, C (O) O-haloalquilo C1-7, carbamoilo, alquilaminocarbonilo C1-7 o di-alquilaminocarbonilo C1-7;

R10, R11 y R12 para cada ocurrencia son independientemente H, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, halo-alquilo C1-7, arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-7, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-7; o R11 y R13 tomados juntos con el nitrïgeno al cual se adhieren forman un anillo heterociclilo de 3 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 miembros;

R13 es H, alquilo C1-7 o alquenilo C2-7;

n es 0;

p es 0, 1, 2, 3, 4 y 5;

o una sal farmacïuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicaciïn 1 en donde R2 es arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-7, arilo C6-10-alquenilo C2-7, alquenilo C2-7, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-8, alquinilo C2-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-7, -CH2C (O) OH,

CH2C (O) NH-arilo C6-10, -CH2C (O) NHheteroarilo o -CH2C (O) -heterociclilo; en donde el arilo, heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o mïs R6; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 que tienen la Fïrmula IIA:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene la Fïrmula III, IIIA o IIIB:

en donde s es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o una sal farmacïuticamente aceptable de los mismos.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R2 es heteroarilo, heteroari-alquilo C1-7, arilo C6-10 o arilo C6-10-alquilo C1-7, en donde el arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o mïs R6; o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R2 es -CH2C (O) NH-arilo C6-10, CH2C (O) NH-heteroarilo, CH2C (O) NH-heterociclilo, -CH2C (O) heterociclilo, -CH2C (O) OH, -CH2C (O) O-alquilo C1-7, CH2C (O) NH-alquilo C1-7, -CH2C (O) NH-heterociclilo en donde el arilo, heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o mïs R6, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene la Fïrmula IV, IVA o IVB:

en donde R14 es arilo C6-10, arilo C6-10-alquilo C1-7, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-7, en donde el arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o mïs R6, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R3 y R4 son independientemente alquilo C1-7 o H y R5 es H, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde p es 2, uno de R7 es CN para y el otro es F orto, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

10. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, y uno o mïs portadores farmacïuticamente aceptables.

11. Una combinaciïn que comprende una cantidad terapïuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, y uno o mïs agentes terapïuticamente efectivos seleccionados de un inhibidor de reductasa HMG-Co-A, un antagonista del receptor II de angiotensina, inhibidor de la enzima que convierte en angitensina (ACE) , un bloqueador de canal de calcio (CCB) , un inhibidor de angiotensina dual que convierte enzima/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) , un antagonista de endotelina, un inhibidor de renina, un diurïtico, un imitador de ApoA-I, un agente anti-diabïtico, un agente que recuce la obesidad, un bloqueador del receptor de aldosterona, un bloqueador del receptor endotelial, o un inhibidor del CETP.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sal farmacïuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por aldosterona sintasa.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sal farmacïuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por aldosterona sintasa.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sal farmacïuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizado por una actividad de aldosterona sintasa.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o sal farmacïuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de hipocalemia, hipertensiïn, enfermedad de Conn, falla renal, falla renal crïnica, reestenosis, aterosclerosis, sïndorma del cromosoma X, obesidad, nefropatïa, infarto del miocardio, enfermedades cardiacas coronarias, aumento en la formaciïn de colïgeno, fibrosis despuïs de hipertensiïn y/o disfunciïn endotelial y remodelaciïn despuïs de hipertensiïn y/o disfunciïn endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunciïn renal, enfermedades del hïgado, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatïa, neuropatïa, insulinopatïa, edema, disfunciïn endotelial, disfunciïn de los barorreceptores, dolores de cabeza por migraïa, insuficiencia cardïaca tal como insuficiencia cardïaca congestiva, arritmia, disfunciïn diastïlica, disfunciïn diastïlica ventricular izquierda, falla cardïaca diastïlica, llenado diastïlico deteriorado, disfunciïn sistïlica, isquemia, cardiomiopatïa hipertrïfica, muerte cardiaca

sïbita, fibrosis miocïrdica y vascular, distensibilidad arterial deteriorada, lesiones necrïticas de miocardio, daïo vascular, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, disminuciïn de fracciïn de eyecciïn, lesiones cardiacas, hipertrofia de pared vascular, engrosamiento endotelial, o necrosis fibrinoide de las arterias coronarias.