Derivados de hidroxibenzamida y sus usos como inhibidores de la hsp90.

Un compuesto de la fórmula (VII): **Fórmula**

o una sal, solvato, tautómero o N--oxido del mismo; en donde n es 0, 1, 2 o 3; R1 es hidroxi o hidrógeno;

R2a es hidroxi o metoxi con la condición de que al menos uno de R1 y R2a es hidroxi;

R3 es seleccionado de hidrógeno; halógeno; ciano;

C1-5 hidrocarbilo y C1-5 hidrocarbiloxi;

en donde las unidades estructurales C1-5 hidrocarbilo y C1-5 hidrocarbiloxi son cada una opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C1-2 alcoxi, amino, mono- y di-C1-2 alquilamino, y grupos arilo y heteroarilo de 5 a 12 miembros de anillo;

R4a es seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro y metoxi;

R8 es seleccionado de hidrógeno y flúor; y

R10b es seleccionado de un grupo consistente de halógeno, OH, NH2, CH2OH, CH2NH2, O-C1-6-alquilo, NH-C1-6 alquilo, arilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo, heterociclilo, O-heteroarilo, O-C3-7 cicloalquilo, O-heterocicloalquilo, C

(≥O)C1-6 alquilo, C(≥O)OC1-6 alquilo, C(≥O)NH2, C(≥O)NHC1-6 alquilo, C(≥O)N(C1-6 alquilo, NH(C1-6 alquilo), N(C1-6 alquilo)2, NHC(≥O)C1-6 alquilo, C6 arilo, OC6 arilo, C(≥O)C6arilo, C(≥O)OC6arilo, C(≥O)NH2, C(≥O)NHC6arilo, C(≥O)N(C6 arilo)2, NH(C6 arilo), N(C6 arilo)2, NHC(≥O)C6 arilo, C5-6 heterociclilo, OC5-6 heterociclilo, C(≥O)C5-6 heterociclilo, C(≥O)OC5-6 heterociclilo, C(≥O)NHC5-6 heterociclilo, C(≥O)N(C5-6 heterociclilo)2, NH(C5-6 heterociclilo), N(C5-6 heterociclilo)2, NHC(≥O)C5-6 heterociclilo, C(≥O)NHC1- 6 alquilo, C5-6 arilo, S(≥O)C1-6 alquilo, S(≥O)NH-C1-6 alquilo y SO2NH-C1-6 alquilo; y

un grupo [sol], CH2[sol] o OCH2CH2[sol] donde [sol] es seleccionado de los siguientes grupos.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11158930.

Solicitante: ASTEX THERAPEUTICS LIMITED.

Inventor/es: WOODHEAD, ANDREW, JAMES, MURRAY,CHRISTOPHER, DOWNHAM,ROBERT, O\'BRIEN,Michael Alistair, CARR,Maria Grazia, CHESSARI,GIANNI, CONGREVE,MILES STUART, FREDERICKSON,MARTYN, PHILLIPS,THERESA RACHEL, NAVARRO,EVA FIGUEROA, WOOLFORD,ALISON JO-ANN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/08 (con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/438 (estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/439 (formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/403 (condensados con carbociclos, p. ej. carbazol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/44 (Isoindoles; Isoindoles hidrogenados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína... > C07D215/08 (con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/08 (Sistemas puenteados)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de hidroxibenzamida y sus usos como inhibidores de la hsp90

Esta invención se relaciona con compuestos que inhiben o modulan la actividad de la proteína de choque térmico Hsp90, con el uso de los compuestos en el tratamiento o profilaxis de estados o condiciones de enfermedad mediadas por Hsp90, y con compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora o de modulación de Hsp90. También se proveen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos e intermediarios químicos novedosos.

Antecedentes de la invención

En respuesta al estrés celular que incluye calor, toxinas, radiación, infección, inflamación, y oxidantes, todas las células producen un conjunto común de proteínas de choque térmico (Hsps) (Macario & de Macario 2000). La mayoría de las proteínas de choque térmico actúan como chaperonas moleculares. Las chaperonas enlazan y estabilizan las proteínas en etapas intermedias de plegado y permiten que las proteínas se plieguen a sus estados funcionales. La Hsp90 es la Hsp citosólica más abundante bajo condiciones normales. Existen dos isoformas humanas de Hsp90, una forma mayor Hsp90a y forma menor Hsp90(3. La Hsp90 enlaza proteínas en una etapa tardía de plegado y se distingue de otras Hsps en que la mayoría de sus sustratos de proteína se involucran en la transducción de señal. La Hsp90 tiene un sitio enlazante de la ATP distinto, incluyendo un pliegue Bergerat característico de la girasa bacteriana, topoisomerasas e histidina quinasas. Se ha demostrado que la ATP enlazada al bolsillo del terminal N de la Hsp90 es hidrolizada. Esta actividad ATPasa da como resultado un cambio conformacional en la Hsp90 que se requiere para permitir cambios conformacionales en la proteína cliente.

Un dominio de dimerización y un segundo sitio enlazante de la ATP, que pueden regular la actividad ATPasa, se encuentra cerca del terminal C de Hsp90. La dimerización de HSP90 parece ser crítica para la hidrólisis de ATP. La activación de Hsp90 se regula además a través de interacciones con una variedad de otras proteínas chaperonas y pueden aislarse en el complejo con otras chaperonas que incluyen Hsp70, Hip, Hop, p23, y p50cdc37. Muchas otras proteínas cochaperonas han demostrado además enlazar la HSP90. Ha surgido un modelo simplificado en el cual el enlazamiento de ATP al bolsillo amino terminal altera la conformación de la Hsp90 para permitir la asociación con un complejo multichaperona. Primero, la proteína cliente está enlazada a un complejo Hsp70/Hsp40. Este complejo se asocia entonces con la Hsp90 a través de Hop. Cuando ADP es sustituida por ATP, la conformación de Hsp90 es alterda, Hop y Hsp70 son liberados y un conjunto diferente de cochaperonas es reclutado incluyendo p50cdc37 y p23. La hidrólisis de ATP da como resultado la liberación de estas cochaperonas y la proteína cliente del complejo maduro. Los antibióticos ansamicina herbimicina, geldanamicina (GA) y 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG) son inhibidores del sitio enlazante de ATP que bloquean el enlazamiento de ATP y previenen la conversión al complejo maduro (Grenert y otros, 1997. J Biol Chem., 272:23834- 23850).

A pesar de que la Hsp90 se expresa ubicuamente, la GA tiene una afinidad enlazante superior para Hsp90 derivada de tumor frente a líneas celulares normales (Kamal y otros, Nature 2003; 425: 407-410). La GA muestra además actividad citotóxica más potente en las células tumorales y es secuestrada a concentraciones superiores dentro de los tumores en modelos de xenoinjertos en ratón. (Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865-3873). Adicionalmente, la actividad ATP-asa de la Hsp90 es elevada en las células cancerosas y es una indicación del nivel incrementado de estrés en estas células. Se ha reportado además que la amplificación del gen de Hsp90 ocurre en las etapas más avanzadas del cáncer (Jolly y Morimoto JNCI Vol. 92, núm. 19, 1564-1572, 2000).

La inestabilidad genética incrementada asociada con el fenotipo del cáncer conduce a un incremento en la producción de proteínas no nativas o mutantes. La ruta ubiquitina sirve además para proteger a la célula de proteínas no nativas o plegadas erróneamente, dirigiendo estas proteínas a la degradación proteasomal. Las proteínas mutantes son no nativas por su naturaleza, y por lo tanto tienen el potencial para mostrar inestabilidad estructural y una necesidad incrementada para el sistema de chaperona. (Giannini y otros, Mol Cell Biol. 2004; 24(13):5667-76).

Existe alguna evidencia de que principalmente la Hsp90 se encuentra dentro de los complejos multichaperona "activados" en las células tumorales en comparación con los complejos "latentes" en las células normales. Uno de los componentes del complejo multichaperona es la cochaperona cdc37. La Cdc37 enlaza la Hsp90 a la base del sitio de enlazamiento de ATP y podría afectar las ratas de disociación de los inhibidores de enlace a Hsp90 en el estado "activado" (Roe y otros, Cell 116, (2004), págs. 87-98). Se cree que la proteína cliente enlazada a la forma Hsp90-Hsp70 del complejo chaperona es más susceptible a la ubiquitinación y que dirige al proteasoma para la degradación. Las ligasas ubiquitina E3 han sido identificadas con motivos de chaperonas que interactúan y una de estas (CHIP) demostró promover la ubiquitinación y degradación de las proteínas cliente de Hsp90 (Connell y otros, 2001. Xu y otros, 2002).

Proteínas cliente de Hsp90

El número de proteínas cliente de Hsp90 reportadas ahora superan 100. Ya que muchas de sus proteínas clientes están involucradas en la proliferación y supervivencia de la señalización celular, Hsp90 ha recibido mayor interés como un objetivo de oncología. Dos grupos de proteínas clientes, proteínas quinasas de la señalización celular y factores de transcripción, particularmente sugieren que la regulación de Hsp90 puede tener beneficios potenciales como una terapia contra el cáncer.

Las proteínas clientes de la proteína quinasa Hsp90 implicadas en la proliferación celular y la supervivencia incluyen lo siguiente:

c-Src

El Src celular (c-Src) es un receptor tirosina quinasa requerido para la mitogénesis iniciada por múltiples receptores de factores de crecimiento, incluyendo los receptores para el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), factor-1 estimulante de colonias (CSF-1R), y el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGFR). El C-Src está sobreexpresado y activado además en muchos de los mismos carcinomas humanos que sobreexpresan EGFR y ErbB2. El Src es requerido además para el mantenimiento de la homeostasis normal de los huesos a través de su regulación de la función osteoclástica.

p185erbB2

El ErbB2 (Her2/neu) es un receptor tirosina quinasa sobreexpresado en una variedad de enfermedades malignas que incluyen cánceres de seno, ovario, próstata, y gástrico. ErbB2 se identificó originalmente como un oncógeno y la inhibición de Hsp90 da como resultado la poliubiquitinación y degradación de erbB2.

Quinasa mitótica Polo

Las quinasas tipo Polo (Plk) son reguladores importantes de la progresión del ciclo celular durante la fase M. Las Plk están involucradas en el ensamblaje del aparato del huso mitótico y en la activación de complejos CDK/ciclina. Las Plk regulan la desfosforilación de tirosina de las CDK a través de la fosforilación y activación de Cdc25C. La activación de CDK1 a su vez conduce a la formación del huso y entrada en la fase M.

Akt (PKB1

Akt está involucrado en las rutas que regulan el crecimiento celular estimulando la proliferación celular y suprimiendo la apoptosis. La inhibición de Hsp90 por ansamicinas da como resultado una reducción en la... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (Vil):

**(Ver fórmula)**

(VII)

o una sal, solvato, tautómero o Noxido del mismo; en donde n es 0,1, 2 o 3;

R1 es hidroxi o hidrógeno;

R2a es hidroxi o metoxi con la condición de que al menos uno de R1 y R2a es hidroxi;

R3 es seleccionado de hidrógeno; halógeno; ciano; C1-5 hidrocarbilo y C1.5 hidrocarbiloxi; en donde las unidades estructurales C1-5 hidrocarbilo y C1.5 hidrocarbiloxi son cada una opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C1.2 alcoxi, amino, mono- y di-Ci.2 alquilamino, y grupos arilo y heteroarilo de 5 a 12 10 miembros de anillo;

R4a es seleccionado de hidrógeno, flúor, cloro y metoxi;

R8 es seleccionado de hidrógeno y flúor; y

R10b es seleccionado de un grupo consistente de halógeno, OH, NH2, CH2OH, CH2NH2, O-Ci-6-alquilo, NH-Ci_6 alquilo, arilo, heteroarilo, C3.7 cicloalquilo, heterociclilo, O-heteroarilo, O-C3-7 cicloalquilo, O-heterocicloalquilo, C(=0)Ci.6 alquilo, 15 C(=0)0Ci-6 alquilo, C(=0)NH2, C(=0)NHCi.6 alquilo, C(=0)N(Ci-6 alquilo, NH(Ci.6 alquilo), N(Ci_6 alquilo)2, NHC(=O)0i.6

alquilo, C6 arilo, OC6 arilo, C(=0)C6arilo, C(=0)OC6arilo, C(=0)NH2, C(=0)NHC6arilo, C(=0)N(C6 arilo)2, NH(C6 arilo), N(C6 arilo)2, NHC(=0)C6 arilo, C5.6 heterociclilo, OC5-6 heterociclilo, C(=0)C5-6 heterociclilo, C(=0)0Cs.6 heterociclilo, C(=0)NHCs-6 heterociclilo, C(=0)N(Cs-6 heterociclilo)2, NH(Cs-6 heterociclilo), N(Cs-6 heterociclilo)2, NHC(=0)Cs-6 heterociclilo, C(=Ó)NHCi- 6 alquilo, C5-6 arilo, S(=0)Ci-6 alquilo, S(=0)NH-Ci_6 alquilo y S02NH-Ci_6 alquilo; y un grupo [sol], CH2[sol] o OCH2CH2[sol] 20 donde [sol] es seleccionado de los siguientes grupos

(sol] = -NH, -NM02 -OH -N

-N -N

\ H

'V \

-o

-o

OH

o

-0^__ -O

NH,

NH3 NH,

I O

A A

£¡ OH -tí OH Ó OH

n H

-N NH

O OH O

-O1" -c° 'O 'O -O

2. Un compuesto de la fórmula (Vil) de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es hidroxi.

3. Una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (Vil) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo, y uno o más de otros agentes terapéuticos. 5 * * * * 10 * * * * 15 * * * * 20

4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 3 en donde el uno o más de otros agentes terapéuticos se selecciona

de:

Inhibidores de la topoisomerasa I

Antimetabolitos

Agentes que tienen como objetivo la Tubulina

Aglutinante de ADN e inhibidores de topoisomerasa II

Agentes aquilatantes

Anticuerpos monoclonales

Antihormonas

Inhibidores de la transducción de señales

Inhibidores de Proteasoma

ADN metiltransferasa

Citoquinas y retinoides

Terapias dirigidas con Cromatina, por ejemplo, moduladores HDAC o HAT y

Radioterapia.

5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4 en donde el compuesto de fórmula (Vil) y uno o

más de otros agentes terapéuticos son administrados simultáneamente o secuencialmente.

6. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en donde R3 es isopropilo o tert-butilo.

7. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 en donde para el compuesto de fórmula (Vil):

- R8 es hidrógeno; y/o

- R4a es hidrógeno; y/o

- R3 es isopropilo.

8. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en donde el compuesto de fórmula (Vil) es: (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dih¡droxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (5-ciclopropilo-2,4-dihidroxi-fenil)-(1,3-dih¡dro-isoindol-2-il)-metanona; (5-sec-butilo-2,4-dihidroxi-fenil)-(1,3-d¡h¡dro-isoindol-2-il)-metanona;

(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-1,3-dih¡dro-¡so¡ndol-2-¡l}metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dih¡dro-¡so¡ndol-2-¡l]-metanona; (5-tert-butilo-2,4-dihidroxi-fenil)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; (4,7-difluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(3-fluoro-2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2-fluoro-4,6-dihidroxi-3-isopropil-fenil)-metanona; clorhidrato de (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(4-fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; (5-cloro6-metoxi-1,3-dihidro-iso-indol-2-il)-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (5-amino-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-metoxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; metil áster del ácido 2-((2,4-dihidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-carboxílico; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-ilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-isopropilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-¡l]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dih¡dro-¡so¡ndol-2-¡l]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-1,3-dih¡dro-¡so¡ndol-2-¡l}-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-piperazin-1-il-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; clorhidrato de (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperazin-1 -carbonil)-1,3-dih¡dro-¡so¡ndol-2-il]-metanona;

(2,4-d¡hidrox¡-5-¡sopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

[5-((2-amino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona;

(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidroxi-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona;

(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona;

(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona;

tert butil áster del ácido 4-[2-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilamino]-piperidin-1-carbox!lico; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-dimetilaminometil-1,3dihidroisoindol-2-il)-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperidin-1-ilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxipiperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; (5-cloro2,4-dihidroxi-fenil)-[5-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-1,3-dih¡dro-¡so¡ndol-2-¡l] metanona; (5-cloro6-hidrox¡-1,3-d¡h¡dro-iso¡ndol-2-¡l)-(2,4-d¡h¡droxi-5-¡soprop¡l-fen¡l)-metanona; (2,4-dih¡drox¡-5-¡soprop¡l-fen¡l)-[5-(4-metil-p¡peraz¡n-1-¡l)-1,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-il]-metanona; o (2,4-d¡hidrox¡-5-¡soprop¡l-fen¡l)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-7-met¡l-1,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-¡l]-metanona; o sales, solvatos, N-óxidos y tautómeros del mismo.

9. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en donde el compuesto de fórmula (Vil) es: (2,4-dihidroxi-5-isoprop¡l-fen¡l)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-d¡h¡dro-¡soindol-2-il]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fen¡l)-[5-(4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)-1,3-d¡h¡dro-¡soindol-2-il]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-1-metil-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona: (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fen¡l)-[5-(4-metil-piperazin-1-¡lmet¡l)-1,3-d¡h¡dro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona: (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-1 -il-1,3-dih¡dro-¡soindol-2-il)-metanona; o (2,4-dihidroxi-5-isopropil-fen¡l)-(5-dimetilaminometil-1,3d¡h¡dro¡so¡ndol-2-il)-metanona;

o sales, solvatos, N-óxidos y tautómeros del mismo.

10. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en donde el compuesto de fórmula (Vil) es:

(2,4-d¡h¡drox¡-5-¡soprop¡l-fen¡l)-[5-(4-h¡drox¡-1-met¡l-p¡perid¡n-4-¡l)-1,3-d¡h¡dro-¡soindol-2-¡l]-metanona;

(2,4-d¡h¡drox¡-5-¡soprop¡l-fen¡l)-[5-(4-met¡l-piperazin-1-¡lmet¡l)-1,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-il]-metanona;

o

(2,4-dihidrox¡-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; o sales, solvatos o tautómeros del mismo.

11. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en donde el compuesto de fórmula (Vil) es:

(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-metanona; o sales, solvatos o tautómeros del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11

-para uso en medicina; o

para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o condición mediada por Hsp90 o para uso en aliviar o reducir la incidencia de un estado de enfermedad o condición mediada por Hsp90; o

- para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición que comprende o que surje de crecimiento celular anormal en un mamífero, o para uso en aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que surje de crecimiento celular anormal en un mamífero; o

- para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo seleccionado de un carcinoma de la vejiga, seno, colon, riñón, epidermis, hígado, pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, sistema gastrointestinal, o la piel; un tumor hematopoyético de linaje linfoide; un tumor hematopoyético de linaje mieloide; cáncer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimal; un tumor del sistema nervioso central o periférico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoacantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi; o

- para uso en el tratamiento de un cáncer el cual es un cáncer de seno humano seleccionado de tumores primarios de seno, cáncer de seno con ganglios negativos, adenocarcinomas invasivos de los conductos del seno, cánceres de seno no endometrioides; o un linfoma de células del manto; o

- para uso en el tratamiento de un cáncer que se selecciona de leucemia, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma de células B, y es además opcionalmente seleccionado de la leucemia mielogenosa crónica y mieloma múltiple; o

- para uso en el tratamiento de un cáncer que se selecciona de cáncer de seno positivo a ErbB2, de próstata, de pulmón, y gástrico; cáncer de leucemia mieloide crónica; de próstata dependiente del receptor de andrógenos; leucemia mieloide aguda dependiente de Flt3; melanoma asociado con la mutación Braf; mieloma múltiple; mieloma múltiple refractario a velcade; y los tumores estromales gastrointestinal (GIST); o

- para uso en el tratamiento de un cáncer que se selecciona de mielomas múltiples y tipos de tumores refractarios a velcade;

o

- para su uso en el tratamiento de infecciones virales, trastornos neurodegenerativos; enfermedad inflamatoria, incluyendo la artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades relacionadas con la angiogénesis, incluyendo angiogénesis tumoral, psoriasis, artritis reumatoide, y retinopatía diabética; diabetes tipo I y tipo II; enfermedad cardíaca; enfermedades infecciosas; y enfermedades parasitarias; o

- para uso en inmunosupresión y el transplante; o

- para uso en el tratamiento de carcinomas de pulmón seleccionados de adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (Vil) en donde R1 y R2a son ambos hidroxi; R4a y R8 son ambos hidrógeno y R3 es isopropilo; cuyo proceso comprende la hidrogenación de un compuesto de fórmula (XXVIII):

**(Ver fórmula)**

(XXVIII)

en donde NR5R6 es la unidad estructural de isoindolina opcionalmente sustituida del compuesto de fórmula (Vil).

15. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (XXVIII) tal como se define en la reivindicación 14, procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (XXVII):

con un compuesto de la fórmula HNR R

**(Ver fórmula)**