Derivados de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol, métodos de preparación y usos farmacéuticos de los mismos.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o isómeros ópticos, formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo:**Fórmula**

en donde

X se selecciona de los siguientes grupos:

(1) alquilideno de -C1-C3;

(2) -C(O)-;

(3) -S(O)2-:

(4) -C(O)O-;

(5) -C(O)NR1-;

R se selecciona de los siguientes grupos:

(1) H;

(2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo flúor, cloro o hidroxilo;

(3) cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2;

(4) fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;

(5) heterociclo de 6 miembros que contiene de uno a dos átomos independientemente seleccionados del átomo de N, el heterociclo de 6 miembros antes mencionado es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S(O)2R2;

en donde, R1 es H o alquilo de C1-C3;

R2 es alquilo de C1-C3.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2011/070741.

Solicitante: Shanghai Sun-Sail Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: 4F-5F, 7 BLDG 1690Ln Cailun Rd Zhangjiang Hi-Tech Park Shanghai 201203 CHINA.

Inventor/es: ZHANG,RUI, LU,PENG, YU,WANSONG, ZHU,MINGJIE, CHEN,YILANG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/06 (Antihiperlipidémicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/407 (condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol, métodos de preparación y usos farmacéuticos de los mismos Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo tipo de derivados de hexahidropirrolo[3,4-í?]pirrol que son inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). La presente invención además se refiere a los métodos de preparación de dichos derivados para usar en el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con la dipeptidil peptidasa IV tales como la diabetes (particularmente la diabetes de tipo II), la obesidad y la hiperlipemia. Esta invención además se refiere a las composiciones de estos derivados y dichas composiciones para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la dipeptidil peptidasa IV.

Antecedentes de la técnica

La diabetes mellitus es un tipo de trastorno metabólico de carbohidratos, grasa y proteínas debido a la falta de insulina o resistencia a la insulina y un grupo de síndromes fundamentalmente caracterizados por la hiperglicemia crónica (concentración de glucosa en ayuno > 13 mg/dl) y glucosuria. La hiperglicemia sostenida podría causar la ocurrencia de muchas complicaciones, tales como retinopatía, lesiones renales, lesiones del sistema nervioso y complicaciones de los vasos sanguíneos, en las que las complicaciones cardiovasculares son especialmente la causa principal que conduce a la muerte o discapacidad de los pacientes diabéticos, así controlar el nivel de glucosa en sangre de los pacientes es muy importante para demorar o bloquear la ocurrencia de complicaciones.

La diabetes tipo II es un tipo común de enfermedad crónica principalmente caracterizada por la hiperglicemia que ocurre acompañando la resistencia a la insulina, la disminución relativa de la secreción de insulina dentro del cuerpo y el aumento de la gluconeogénesis del hígado. [Exp. Opin. Ther. Patents, 23, 13(4), 99-51],

En la actualidad, los fármacos para tratar la diabetes tipo II principalmente incluyen insulina, biguanida tal como la metformina, sulfonilurea tal como glimepirida, inhibidores de glicosidasa tales como acarbosa, repaglinidas tales como rosiglitazona. Pero adicionalmente al efecto terapéutico limitado, todos esos fármacos poseen efectos adversos aparentes.

Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar un fármaco novedoso, más eficaz y seguro para tratar la diabetes. Se encuentran en estudio muchos nuevos objetivos de tratamiento en los que los resultados a partir de los estudios farmacéuticos con dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) como objetivo son particularmente excelentes. [Medicinal Research Review, 29, 29(1), 125-195],

El péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) se secreta por las células a de los islotes pancreáticos y las células intestinales L que pueden aumentar la secreción de insulina dependientemente de la glucosa y aumentar la biosíntesis de insulina, por lo que el uso de GLP-1 para tratar la diabetes causa gran interés en los científicos. Adicionalmente a aumentar la secreción de insulina, GLP-1 además tiene muchas funciones fisiológicas tales como facilitar la proliferación de las células (3, prevenir la apoptosis de las células |3, inhibir la producción de glucagón y glucógeno, controlar el apetito, disminuir la velocidad del vaciamiento gastrointestinal, proteger las células nerviosas y similares [Trends Endocrinol Metab, 1999, 1(6), 229-235]. GLP-1 es un polipéptido que contiene 3 amino ácidos, la glucosa y la grasa pueden estimular su liberación. Estas propiedades de GLP-1 hace de él un fármaco ideal para la diabetes. El goteo i.v. continuo de GLP-1 puede disminuir el nivel de glucosa en sangre del paciente, siendo eficaz incluso para pacientes en los que falló la terapia por sulfonilurea, pero una única inyección subcutánea es ineficaz, e inyecciones subcutáneas continuas por 6 semanas darían el resultado ideal. La causa de este fenómeno es que la vida media del GLP-1 in vivo es solamente varios minutos y el GLP-1 puede degradarse rápidamente por dipeptidil peptidasa (DPP-IV) endógena y perder su actividad de aumentar la secreción de insulina al cortarse el dipéptido N-terminal. [Expert Opin. Investing. Drugs, 24, 13(9), 191-112], DPP-IV generalmente se distribuye en el cuerpo y es la principal enzima metabólica de GLP-1 que juega un importante papel en regular la actividad de GLP-1. Por lo tanto, compuestos activos que puedan inhibir DPP-I, es decir., inhibidores de DPPIV pueden aumentar el efecto de GLP-1 (glucoquinina intestinal) y se pretende que sean fármacos terapéuticos novedosos para la diabetes tipo II.

Adicionalmente, el inhibidor de DPP-IV además tiene muchas funciones tales como facilitar la proliferación de las células (3, prevenir la apoptosis de las células |3, inhibir la producción de glucagón y glucógeno, suprimir el apetito, no aumentar el peso corporal, disminuir la velocidad del vaciamiento gastrointestinal, proteger las células nerviosas y similares [Trends Endocrinol Metab, 1999, 1(6), 229-235], Por lo tanto, el inhibidor de DPP-IV además puede usarse para tratar varias

enfermedades asociadas con la dipeptidil peptidasa tales como la obesidad y la hiperlipemia Diabetologia, 27, 5(6), 1148-1155; Regul Pept, 28, 31(1), 18-113],

Referencias y patentes existentes describieron una gran cantidad de inhibidores de DPP-IV [Current Medicinal Chemistry, 1999, 6, 311-327; Biochemistry 1999, 38, 11597-1163; Expert Opin. Ther. Patents, 23, 13(4), 499-51; Expert Opin. Investing. Drugs, 25, 15(1), 1387-147], El documento WO-OO/34241 describió los compuestos 2-cianopirrolidinas-N- sustituidas que tienen actividad inhibitoria de DPP-IV en la que la porción adamantina está mon-sustituida o simplemente alquil-sustituida. Estados Unidos-23/ 1 563 describió los inhibidores de DPP-IV |3-amino heterocíclicos para el tratamiento de la diabetes. El documento WO-3/57666 describió los inhibidores de DPP-IV 2-cianopirroles ciclopropanados. Estados Unidos-24/ 171 848describió una serie de compuestos 2-cianopirrol que contienen cadena lateral difenilo. El documento WO-25/95381 describió un tipo de inhibidores de DPP-IV 2,4-dioxi-3,4-dihidropirimidinas con nueva estructura.

Los inhibidores de DPP-IV Sitagliptina (MK-431) y Vildagliptina (LAF-237) que vinieron al mercado en Estados Unidos y Europa respectivamente se usaron para tratar la diabetes.

Sin embargo, entre las tecnologías existentes, la actividad inhibitoria de estos compuestos contra la dipeptidil peptidasa no es satisfactoria y su habilidad de reducir el nivel de glucosa en sangre y HbAlc es más bajo que el de la metformina.[Medicinal Research Review, 29, 29(1), 125-195], En vista de esto, existe una necesidad urgente en la materia de desarrollar un inhibidor de dipeptidil peptidasa con una actividad más potente y más alta selectividad con el objetivo de tratar varias enfermedades asociadas con la dipeptidil peptidasa (DPP-IV).

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

El objetivo de la presente invención es proporcionar un tipo de inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) novedoso, métodos de preparación y usos de los mismos.

En el primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos;

F

O CN

VLIdagILptina (LAF-237)

Sitagliptina (MK-D431)

en donde

X se selecciona de los siguientes grupos:

(1) alquilideno de -CrC3;

(2) -C(O)-;

(3) -S()2-;

(4) -C()-;

(5) -C()NR1-;

R se selecciona de los siguientes grupos:

(D H;

(2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo:... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o isómeros ópticos, formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo:

en donde

X se selecciona de los siguientes grupos:

(1) alquilideno de -C1-C3;

(2) -C(O)-;

(3) -S()2-:

(4) -C()-;

(5) -C()NR1-;

R se selecciona de los siguientes grupos:

(1) H;

(2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo flúor, cloro o hidroxilo;

(3) cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C()NH2;

(4) fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S()2R2 3;

(5) heterociclo de 6 miembros que contiene de uno a dos átomos independientemente seleccionados del átomo de N, el heterociclo de 6 miembros antes mencionado es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S()2R2;

en donde, R1 es H o alquilo de C1-C3;

R2 es alquilo de C1-C3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, dicho compuesto es el compuesto de la Fórmula (la):

F

F

(la)

en donde

X se selecciona de los siguientes grupos:

(1) alquilideno de -C1-C3-;

(2) -C(O)-;

(3) -S()2.;

(4) -C()-;

(5) -C()NR1-;

R se selecciona de los siguientes grupos:

(1) H;

(2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: flúor, cloro o hidroxilo;

(3) cicloalquilo de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C()NH2;

(4) fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S()2R2;

(5) heterociclo de 6 miembros que contiene uno a dos átomos de N, dicho heterociclo de 6 miembros es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S()2R2;

en donde, R1 es H o alquilo de C1-C3;

R2 es alquilo de C1-C3.

El compuesto de la reivindicación 2, en donde, dicho compuesto es la sal formada por el compuesto de la fórmula (la) tal como la fórmula general (Ib):

en donde, A se selecciona del radical ácido de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido forfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico.

El compuesto de la reivindicación 1, en donde, X se selecciona de -C(O)-.

El compuesto de la reivindicación 1, en donde, dicho R se selecciona de: alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo que consiste de flúor, cloro o hidroxilo; y C3- C6 cicloalcailo, el que es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo que consiste de alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C()NH2.

El compuesto de la reivindicación 1, en donde, dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo, o sales de los mismos:

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-hexahidro-5-metilpirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-1-anona

fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-metoxicarbonilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)but-1-anona

fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(N,N-dimetilaminoformil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butano-1-ona fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS, 6aS)-5-(N-metilaminoformil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butano-1-ona fumarato;

F A

F

(Ib)

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(met¡lam¡noform¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-¡l)-4-(2,4,5-tr¡fluorofen¡l)butano- 1-ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS, 6aS)-5-(c¡clopropcarbon¡l)-hexah¡dropirrolo [3, 4-b] pirrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-metilpropion¡l)-hexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butano-1 -ona;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-metilpropion¡l)-hexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-metilpropion¡l)-hexapirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-í -ona hidrocloruro;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-metilpropion¡l)-hexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-1 -ona fosfato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(2-fluoro-2-met¡lprop¡on¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-¡l)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-í-ona metano sulfonato;

3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(c¡clopropcarbon¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butano-1- ona fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-fluoroc¡cloprop¡lcarbonil)-hexah¡dropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-¡l)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-h¡drox¡lc¡cloprop¡lcarbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-¡l)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-met¡lc¡cloprop¡lctrbonil)-hexahidropirrolo [3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(c¡cloprop¡lmet¡l¡denocarbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(1-c¡anoc¡cloprop¡lcarbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-¡l)-4-(2,4,5- tr¡fluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(¡soprop¡lcarbon¡l)-hexahidropirrolo [3,4-b]p¡rroI-1 (2H)-¡I)-4-(2,4,5-trifIuorofen¡I)butano- 1-ona fumarato;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(3-metilbutiril)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1 - ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(tertvaleril)-hexahidrop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofen¡l)butano-1-ona

fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(3,3-dimetilbut¡r¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butano- 1-ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(2-hidroxil-2-met¡lprop¡on¡l)-hexah¡dropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(hidroxilacetil)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1- ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(1-hidroximet¡l2-h¡drox¡prop¡on¡l)-hexahidropirrolo [3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(p¡rrol-2-¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1-ona

fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(3-mes¡lbenzo¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butano-1- ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(3-acet¡lbenzo¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butano-1- ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(1-aminocarbon¡lc¡cloprop¡lcarbon¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(acet¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-tr¡fluorofen¡l)butano-1-ona

fumarato;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(trifluoroacetil)-hexah¡dropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1 - ona fumarato;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(3,3,3-trifluoroprop¡onil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butano-1-ona fumarato;

(R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(benzo¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]p¡rrol-1(2H)-¡l)-4-(2,4,5-trifluorofen¡l)butano-1-ona

fumarato;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(3-fluorobenzoil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1 - ona fumarato;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(3-clorobenzoil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofen¡l)butano-1 - ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(3-met¡lbenzo¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-¡l)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1- ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(3-c¡anobenzo¡l)-hexah¡drop¡rrolo [3, 4-b] pirroI-1 (2H)-iI)-4-(2,4,5-trifluorofen¡I)butano- 1-ona fumarato;

(R)-3-amino-1 -((3aS,6aS)-5-(c¡clopropilsulfonM)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butano- 1-ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(mes¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofen¡l)butano-1-ona

fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS, 6aS)-5-(tr¡fluoromes¡l)-hexahidrop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butano-1- ona fumarato (R)-3-amino-1-((3aS,6aS)-5-(benzenesulfon¡l)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-¡l)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butano-1 -ona fumarato;

(R)-3-am¡no-1-((3aS,6aS)-5-(p-tos¡l)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-4-(2,4,5-trifluorofenll)butano-1-ona

fumarato.

7. Una composición farmacéutica, en donde, comprende excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables y compuestos de la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, para la fabricación de un inhibidor de DPP-IV.

9. Uso in vitro de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, como inhibidor de DPP-IV

1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales

inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, para usar como

medicamento.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o varios isómeros ópticos, varias formas cristalinas, sales

inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos, para usar en el

tratamiento, prevención o alivio de enfermedades asociadas con DPP-IV.

12. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde, dichas enfermedades asociadas con DPP-IV se seleccionan de diabetes, obesidad, hiperlipemia.

13. Un método para preparar el compuesto de acuerdo a la fórmula (la), en donde, el método comprende las etapas como sigue:

(a) en los disolventes inertes, el compuesto de la fórmula 1c reacciona con el compuesto de la fórmula 1d bajo las condiciones de acoplamiento del péptido para producir el compuesto de la fórmula 1 e,

(b)

en los disolventes inertes, el compuesto de la fórmula 1e se separa del grupo de protección trifluoracetil bajo condiciones básicas para producir el compuesto de la fórmula 1f,

(c) en los solventes inertes, hacer el compuesto de la fórmula 1f produciendo el compuesto de la fórmula (1g) por reacción de acoplamiento o reacción de acilación,

(d) en los solventes inertes, el compuesto de la fórmula (Ia) se produce al separar el grupo de protección en presencia de ácido.

en donde

X se selecciona de los siguientes grupos:

(1) alquilideno de -C1-C3-;

2) -C(O)-;

(3) -S(O)2-;

(4) -C(O)O-; 1

(5) -C(O)NR1 2 3-;

R se selecciona de los siguientes grupos:

(1) H;

(2) alquilo de C1-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: flúor, cloro o hidroxilo;

(3) cicloalcano de C3-C6, el cual es insustituido o sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, hidroxilo, ciano, C(O)NH2;

(4) fenilo, el cual es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S()2R2;

(5) heterociclo de 6 miembros que contiene uno a dos átomos independientemente seleccionados del átomo de N, el heterociclo de 6 miembros antes mencionado es insustituido o sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados

de los siguientes: alquilo de C1-C3, flúor, cloro, ciano, S()2R2;

en donde, R1 es H o alquilo de C1-C3;

R2 es alquilo de C1-C3.