Derivados de estilbeno y su uso para la unión y la visualización de placas amiloides.

Un compuesto de Fórmula II,**Fórmula**

en la que,

R1 se elige de entre el grupo que consiste en hidrógeno,

a. NRaRb, en la que Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4,

(CH2)dX, en la que X es 18F, y d es un número entero entre 1 y 4, o Ra y Rb son ambos oxígeno para formar un nitro;

b. hidroxi,

c. alcoxi C1-4, y

d. hidroxialquilo (C1-4);**Fórmula**

R2 es

en la que q es un número entero entre 2 y 10; Z se elige de entre el grupo que consiste en 18F, y 18F sustituido con alcoxi (C1-4); y R30, R31, R32 y R33 se eligen en cada caso independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 e hidroxialquilo (C1-4); y

R7 y R8' se eligen en cada caso independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 e hidroxialquilo (C1-4).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10161604.

Solicitante: THE TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3160 Chestnut Street, Suite 200 Philadelphia Pennsylvania 19104-6283 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KUNG, HANK F., KUNG, MEI-PING, ZHUANG, ZHI-PING.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/135 (que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados... > C07C217/80 (con grupos amino y grupos hidroxi eterificados unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros no condensados)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de estilbeno y su uso para la unión y la visualización de placas amiloides Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos bioactivos a procedimientos de diagnóstico por imagen mediante el uso de compuestos radiomarcados y a procedimientos de elaboración de compuestos radiomarcados Técnica antecedente La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por un deterioro cognitivo una pérdida irreversible de la memoria desorientación y alteraciones en el lenguaje El análisis postmortem de secciones del cerebro con AD revela abundantes placas seniles (SPs) formadas por péptidos β amiloides (Aβ) y numerosos ovillos neurofibrilares (NFTs) formados por filamentos de proteínas tau muy fosforiladas (para las revisiones más recientes y citas adicionales, véase Ginsberg S. D., y col., "Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders, " en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999) , págs. 603 -654, Vogelsberg-Ragaglia, V., y col., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease, " Alzheimer’s Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999) , págs. 359 -372) .

La amiloidosis es una afección caracterizada por la acumulación de diversas proteínas fibrilares insolubles en los tejidos de un paciente. Un depósito amiloide está formado por la agregación de proteínas amiloides, seguido de la combinación adicional de agregados y/o de proteínas amiloides. La formación y la acumulación de agregados de péptidos β amiloides (Aβ) en el cerebro son factores críticos en el desarrollo y la progresión de la AD.

Además del papel de los depósitos amiloides en la enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado la presencia de depósitos amiloides en enfermedades tales como la brucelosis, el síndrome de Muckle-Wells, el mieloma idiopático, la polineuropatía amiloide, la cardiomiopatía amiloide, la amiloidosis sistémica senil, la polineuropatía amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, el síndrome de Down, la encefalopatía espongiforme ovina, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, la Kuru, el síndrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker, el carcinoma medular de la tiroides, el amiloide auricular aislado, el amiloide de microglobulina β2 en pacientes en diálisis, la miositis por cuerpos de inclusión, los depósitos β2 amiloides en la enfermedad de atrofia muscular y el insulinoma de islotes de Langerhans de la diabetes de tipo Il.

Los agregados fibrilares de los péptidos amiloides, Aβ1-40 y Aβ1-42, son los principales péptidos metabólicos derivados de la proteína precursora amiloide que se encuentran en las placas seniles y en los depósitos amiloides cerebrovasculares de los pacientes con AD (Xia, W.; y col., J. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 97: 9299 -9304 (2000) ) . La prevención y la inversión de la formación de las placas Aβ están siendo un objetivo como tratamiento para esta enfermedad (Selkoe, D., J. JAMA 283: 1615 -1617 (2000) ; Wolfe, M. S., y col., J. Med. Chem. 41: 6 -9 (1998) ; Skovronsky, D. M., yLee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21: 161 -163 (2000) ) .

La AD familiar (FAD) está provocada por múltiples mutaciones en los genes de la proteína precursora A (APP) , de la presenilina 1 (PS1) y de la presenilina 2 (PS2) S. D., y col., "Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders, " en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999) , págs. 603 -654, Vogelsberg-Ragaglia, V., y col., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease, " Alzheimer’s Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999) , págs. 359 -372) .

Aunque los mecanismos precisos subyacentes en la AD no se comprenden completamente, todas las mutaciones patógenas de la FAD estudiadas hasta ahora aumentan la producción de la más amiloidogénica forma larga de 42 -43 aminoácidos del péptido Aβ. Por lo tanto, al menos en la FAD, la desregulación de la producción de Aβ parece ser suficiente para inducir una cascada de acontecimientos que dan lugar a la neurodegeneración. De hecho, la hipótesis de la cascada amiloide sugiere que la formación de los agregados fibrilares extracelulares de Aβ en el cerebro puede ser un acontecimiento decisivo en la patogenia de la AD (Selkoe, D. J., "Biology of β-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer’s Disease, " Alzheimer’s Disease, LippincotWiIIiams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999) , págs. 293 -310, Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 283: 1615 -1617 (2000) ; Naslund, J., y col., J. Am. Med. Assoc. 283: 1571 -1577 (2000) ; Golde, T. E., y col., Biochimica et Biophysica Acta 1502: 172 -187 (2000) ) .

Actualmente se están evaluando diversas metodologías para intentar inhibir la producción y reducir la acumulación de Aβ fibrilar en el cerebro como potenciales terapias para la AD (Skovronsky, D. M. y Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci.

21: 161 -163 (2000) ; Vassar, R., y col., Science 286: 735 -741 (1999) ; Wolfe, M. S., y col., J. Med. Chem. 41: 6 -9 (1998) ; Moore, C. L., y col., J. Med. Chem. 43-3434-3442 (2000) ; Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta 1502: 76 -84 (2000) ; Kuner, P., Bohrmann, y col., J. Biol. Chem. 275: 1673 -1678 (2000) ) . Por lo tanto es de interés el desarrollo de ligandos que se unan específicamente a los agregados fibrilares de Aβ. Dado que las SPs son objetivos accesibles, estos nuevos ligandos podrían usarse como herramientas diagnósticas in vivo y como sondas para

visualizar la deposición progresiva de Aβ en los estudios de amiloidogénesis de la AD en pacientes vivos.

Con este fin se ha informado sobre varias metodologías interesantes para el desarrollo de ligandos específicos de los agregados fibrilares de Aβ (Ashburn, T. T., y col., Chem. Biol. 3: 351 -358 (1996) ; Han, G., y col., J. Am. Chem. Soc.

118: 4506 -4507 (1996) ; Klunk, W. E., y col., Biol. Psychiatr y 35: 627 (1994) ; Klunk, W. E., y col., Neurobiol. Aging 16: 541 -548 (1995) ; Klunk, W. E., y col., Society for Neuroscience Abstract 23:1638 (1997) ; Mathis, C. A., y col., Proc. Xllth Inti. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94 -95 (1997) ; Lorenzo, A. y Yankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 91: 12243 -12247 (1994) ; Zhen, W., y col., J. Med. Chem. 42: 2805 -2815 (1999) ) . La metodología más atractiva se basa en crisamina-G (CG) y rojo del Congo (CR) de alta conjugación, y la última se ha usado para la tinción fluorescente de SPs y NFTs en secciones postmortem de cerebros con AD T. T., y col., Chem. Biol. 3: 351 -358 (1996) ; Klunk, W. E., y col., J. Histochem. Cytochem. 37: 1273 -1281 (1989) ) . Las constantes de inhibición (Ki) para la unión a los agregados fibrilares de Aβ de la CR, del CG, y de derivados de 3’-bromo y de 3’-yodo de la CG son 2.800, 370, 300 y 250 nM, respectivamente (Mathis, C. A., y col., Proc. Xllth Inti. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94 -95 (1997) ) . Se ha demostrado que estos compuestos se unen selectivamente a los agregados del péptido Aβ (1 40) in vitro así como a los depósitos fibrilares de Aβ en secciones de cerebros con AD (Mathis, C. A., y col., Proc. Xllth Inti. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94 -95 (1997) ) .

Existen varios beneficios potenciales en la visualización de los agregados de Aβ en el cerebro. La técnica de imagen mejorará el diagnóstico mediante la identificación de pacientes potenciales con un exceso de placas de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula II,

en la que,

R1 se elige de entre el grupo que consiste en hidrógeno,

a. NRaRb, en la que Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, (CH2) dX, en la que X es 18F, y d es un número entero entre 1 y 4, o Ra y Rb son ambos oxígeno para formar un nitro;

b. hidroxi,

c. alcoxi C1-4, y 10 d. hidroxialquilo (C1-4) ;

R2 es en la que q es un número entero entre 2 y 10; Z se elige de entre el grupo que consiste en 18F, y 18F sustituido con alcoxi (C1-4) ; y R30, R31, R32 y R33 se eligen en cada caso independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 e hidroxialquilo (C1-4) ; y R7 y R8' se eligen en cada caso independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 e hidroxialquilo (C1-4) .

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es NRaRb, en el que Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es en la que Z, R30, R31, R32 y R33 son como se han descrito anteriormente.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que q es un número entero entre 2 y 5.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y en el que opcionalmente R30, R31 25 R32 y R33 son, en cada caso, hidrógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la siguiente fórmula:

o

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1.

8. Una composición diagnóstica para la visualización de depósitos amiloides, que comprende un compuesto radiomarcado de la reivindicación 1.

9. Un procedimiento de visualización de depósitos amiloides, que comprende:

a. introducir en un mamífero una cantidad detectable de una composición diagnóstica de la reivindicación 8; 10 b. dejar pasar un tiempo suficiente para que el compuesto marcado se asocie con los depósitos amiloides; y

c. detectar el compuesto marcado asociado con uno o más depósitos amiloides.

10. La composición de la reivindicación 7 o el compuesto radiomarcado de la reivindicación 1 para su uso para la inhibición de la agregación de placas amiloides en un mamífero.

11. Un compuesto elegido de entre el grupo que consiste en:

2-[2- (4-{2-[4- (terc-butoxicarbonil-metil-amino) -fenil]-vinil}-fenoxi) -etoxi]-etil éster del ácido metanosulfónico (10a) ; 2-{2-[2- (4-{2-[4- (terc-butoxicarbonil-metil-amino) -fenil]-vinil}-fenoxi) -etoxi]-etoxi}-etil éster del ácido metanosulfónico (10b) ; 2- (2-{2-[2- (4-{2-[4- (terc-butoxicarbonil-metil-amino) -fenil]-vinil}-fenoxi) -etoxi]-etoxi}-etoxi) -etil éster del ácido metanosulfónico (10c) ;

2-[2- (2-{2-[2- (4-{2-[4- (terc-butoxicarbonil-metil-amino) -fenil]-vinil}-fenoxi) -etoxi]-etoxi}-etoxi]-etoxi) -etil éster del ácido metanosulfónico (10d) ; terc-butil éster del ácido [4- ( (2-{4-[2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi]-fenil) -vinil) -fenil]-metil-carbámico (9a) ; terc-butil éster del ácido {4-[2- (4-{2-[2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi]-etoxi) -fenil) -vinil]-fenil}-metil-carbámico (9b) ; (terc-butil éster del ácido (4-{2-[4- (2-{2-[2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi]-etoxi) -etoxi) -fenil]-vinil}-fenil) -metil-carbámico (9c) ; y terc-butil éster del ácido [4- ( (2-{4-[2- (2-{2-[2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi]-etoxi}-etoxi) -etoxi]-fenil}-vinil) -fenil]-metil-carbámico (9d) .

12. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:

en la que n es un número entero entre 2 y 5.

13. Un procedimiento de fabricación de un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula [18F]12:

en la que n = 2, 3, 4 o 5, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 10:

con [18F] F / Kr y ptofix 222 ("K222") y K2CO3 en DMSO y tratar la mezcla resultante con HCI acuoso.