Derivados de espirolactama y usos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

cada uno de R1 y R2 es independientemente arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, cetocicloalquilo o heterociclilo, que está opcionalmente mono, di o tri sustituido independientemente con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, ciano, trifluoroalquilo, amino, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C

(O)NHR30, -C(O)N(R30)R31, -NHC(O)R30, -N(R30)C(O)R31, -NHR30, N(R30)R31 o -OR30; en donde:

cada uno de R30 y R31 son independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con acilo, halógeno, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), N(alquilo C1-C3)2, alquilheterociclilo C1-C3, alquilcarbamato C1-C3, C(O)NH(alquilo C1-C3), -C(O)N(alquilo C1-C3)2, -NHC(O)-alquilo C1-C3, -N(alquil C1- C3)-C(O)-alquilo C1-C3, OH o -O- alquilo C1-C6; y

cada sustituyente arilo, heteroarilo, heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-3, hidroxi, halógeno, ciano, trifluoroalquilo o amino;

cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, halógeno o hidroxi;

R7 es H; o

R1 y R7 tomados junto con el -C(O)N- al que están unidos forman un mono o bicíclico de 4 a 12 miembros heterocicloalquilo o heteroarilo, que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/054054.

Solicitante: H. LUNDBECK A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: OTTILIAVEJ 9 2500 VALBY-COPENHAGEN DINAMARCA.

Inventor/es: LI, GUIYING, DOLLER, DARIO, MA,GIL, ZHOU,HAO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/40 (que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/38 (condensados con ciclos carbocíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de espirolactama y usos de los mismos Campo de la invención La presente invención proporciona derivados de espirolactama, así como composiciones farmacéuticas y métodos de 5 tratamiento usando los mismos.

Antecedentes de la invención La invención se refiere a derivados de espirolactama, que actúan como moduladores alostéricos del receptor metabotrópico de glutamato 5 (receptor mGlu5 o mGluR5) , así como a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento utilizando estos compuestos.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central de mamíferos. Un medio de modulación de la neurotransmisión del glutamato es a través de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) ; siendo otro medio a través de receptores ionotrópicos. Hasta ahora, se han clonado ocho mGluR y en base a la homología de secuencias, ruta de transducción de señal preferida y farmacología, se han clasificado en tres grupos. El Grupo I de los mGluR incluye mGluR1 y mGluR5, mientras que el Grupo II comprende mGluR2 y mGluR3 y el Grupo III

comprende los receptores mGlu4, 6, 7 y 8.

Los receptores mGlu tienen un papel esencial en las funciones cerebrales normales, así como en trastornos neurológicos, psiquiátricos y neuromusculares. Los receptores mGlu5 se localizan principalmente a nivel postsináptico y se expresan altamente en las regiones cerebrales límbicas. Los receptores mGlu5 también se expresan en el tálamo, médula espinal y sistema nervioso vago, así como a nivel periférico en la piel en terminaciones nerviosas y fibras C.

Se ha demostrado que los ligandos de los receptores mGlu5 son prometedores para trastornos del sistema nervioso periférico y central. Véase, por ejemplo, G. Jaeschke et al., "mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential, " Expert Opin. Ther. Patents, 2008, 18, 2: 123-142. Incluso algunos sugieren que los análogos del glutamato que dirigen el sitio de unión ortostérico pueden estar limitados por una penetración baja en el cerebro y selectividad insuficiente con respecto a los diferentes subtipos de mGluR. Los agonistas sintéticos pueden conducir a estimulación continua del receptor ya que a menudo se diseñan para ser metabólicamente estables. Esta estimulación continua no es necesariamente deseable, debido a posibles cuestiones de desensibilización del receptor. Además, con respecto a la ocupación del receptor, los antagonistas sintéticos pueden conducir a un bloqueo prolongado de la función del receptor, lo cual puede no ser compatible con la cinética de la patología de un trastorno del sistema nervioso central.

Sin embargo, a través de la modulación alostérica es factible una acción de "puesta a punto" más selectiva y

controlada del receptor mGlu5. Véase, por ejemplo, P. Bach et al., "Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications, " Expert Opin. Ther. Patentes, 2007, 17, 4: 371-381. Modulación alostérica se refiere a la unión mediante un ligando modulador con un sitio en un receptor que es diferente del sustrato primario ortostérico o sitio de unión al ligando. Este proceso de unión al ligando produce cambios conformacionales, que pueden influir profundamente en la función de la proteína (por ejemplo, receptores acoplados a la proteína G, tales como los mGluR, incluyendo mGluR5) . Nuevos ligandos mGluR5 que modulan alostéricamente el receptor mGlu5 pueden mejorar la ventana terapéutica de agentes tradicionales del sistema nervioso central y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. La presente invención se dirige a estas, y a otras, importantes finalidades.

Compendio de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en donde:

cada uno de R1 y R2 es independientemente arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, cetocicloalquilo o heterociclilo, que está opcionalmente mono, di o tri sustituido independientemente con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, ciano, trifluoroalquilo, amino, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) NHR30, -C (O) N (R30) R31,

-NHC (O) R30, -N (R30) C (O) R31, -NHR30, N (R30) R31 o -OR30; en donde: cada uno de R30 y R31 es independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con acilo, halógeno, -CN, -NH2, -NH (alquilo C1-C3) , -N (alquilo C1-C3) 2, alquilheterociclilo C1-C3, alquilcarbamato C1-C3, -C (O) NH (alquilo C1-C3) , C (O) N (alquilo C1-C3) 2, -NHC (O) -alquilo C1-C3, -N (alquil C1-C3) -C (O) -alquilo C1-C3, OH o -O-alquilo C1-C6; y

cada sustituyente arilo, heteroarilo, heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-3, hidroxi, halógeno, ciano, trifluoroalquilo o amino;

cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, halógeno o hidroxi;

R7 es H; o R1 y R7 tomados junto con el -C (O) N- al que están unidos forman un heterocicloalquilo o heteroarilo mono o bicíclico de 4 a 12 miembros, que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de 15 fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno, comprendiendo el método administrar, a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central. En algunas realizaciones del método, se trata un síntoma de la enfermedad o trastorno.

Figuras Figura 1: Efecto de un compuesto de fórmula (I) en un modelo de ratón de enfermedades y trastornos afectivos de acuerdo con una realización de la invención.

Figura 2: Efecto de un compuesto de fórmula (I) en un modelo de rata de enfermedades y trastornos afectivos de 25 acuerdo con una realización de la invención.

Figura 3: Efecto de un compuesto de fórmula (I) en un modelo de rata de enfermedades y trastornos afectivos de acuerdo con una realización de la invención.

Figura 4: Efecto de un compuesto de fórmula (I) en un modelo de rata de enfermedades y trastornos afectivos de acuerdo con una realización de la invención.

Descripción detallada de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona derivados de espirolactama. Los derivados de espirolactama son compuestos de fórmula (I) :

en donde:

cada uno de R1 y R2 es independientemente arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, cetocicloalquilo o heterociclilo, que está opcionalmente mono, di o tri sustituido independientemente con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, ciano, trifluoroalquilo, amino, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) NHR30, -C (O) N (R30) R31, -NHC (O) R30, -N (R30) C (O) R31, -NHR30, N (R30) R31 o -OR30; en donde:

cada uno de R30 y R31 son independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con acilo, halógeno, -CN, -NH2, -NH (alquilo C1-C3) , -N (alquil C1-C3) 2, alquilheterociclilo C1-C3, alquilcarbamato C1-C3, -C (O) NH (alquilo C1-C3) , C (O) N (alquilo C1-C3) 2, -NHC (O) -alquilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en donde:

cada uno de R1 y R2 es independientemente arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, cetocicloalquilo o heterociclilo, que está opcionalmente mono, di o tri sustituido independientemente con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, ciano, trifluoroalquilo, amino, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) NHR30, -C (O) N (R30) R31, -NHC (O) R30, -N (R30) C (O) R31, -NHR30, N (R30) R31 o -OR30; en donde:

cada uno de R30 y R31 son independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con acilo, halógeno, -CN, -NH2, -NH (alquilo C1-C3) , N (alquilo C1-C3) 2, alquilheterociclilo C1-C3, alquilcarbamato C1-C3, C (O) NH (alquilo C1-C3) , -C (O) N (alquilo C1-C3) 2, -NHC (O) -alquilo C1-C3, -N (alquil C1-C3) -C (O) -alquilo C1-C3, OH o -O- alquilo C1-C6; y

cada sustituyente arilo, heteroarilo, heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-3, hidroxi, halógeno, ciano, trifluoroalquilo o amino;

cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, halógeno o hidroxi;

R7 es H; o R1 y R7 tomados junto con el -C (O) N- al que están unidos forman un mono o bicíclico de 4 a 12 miembros heterocicloalquilo o heteroarilo, que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R2 son ambos arilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R2 son ambos heteroarilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es arilo y R2 es heteroarilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es heteroarilo y R2 es arilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R2 son heteroarilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 o R2 es arilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde al menos un arilo es fenilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es arilo o heteroarilo y R2 es cicloalquilo, cetocicloalquilo o heterociclilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde los mono, di o tri sustituyentes se seleccionan independientemente

entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, dimetilamino-etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, ciano, cloro, ciano, dimetilamino, dimetilamino-etoxi, metilo, metilamino, metoxi, flúor, -C (O) NHCH3, fenilo, furanilo, pirrolidinilo, tiofenilo y trifluorometilo.

11. El compuesto de la reivindicación 10, donde el fenilo, 1 está opcionalmente sustituido con flúor.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es: 35 [2- (3 -cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido trans-piridin-2-carboxílico; [2- (3-cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [2- (3-cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido trans-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (3-cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [ (5R, 7R) -2- (3-cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; [ (5S, 7S) -2- (3-cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; [2- (6-metil-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; 3-cloro-N-[2- (6-metil-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5 ]dec-7-il] benzamida; [2- (3-ciano-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [2- (3-ciano-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il] -amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (3-ciano-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-pirazin-2-carboxílico; [2- (3-cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-pirazin-2-carboxílico; [2- (3-cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-pirazin-2-carboxílico; [2- (3-cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; cis-N-[2- (3-Ciano-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3-fluoro-benzamida; cis-N-[2- (3-Ciano-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3-cloro-benzamida; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido trans-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido trans-piridin-2-carboxílico; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-pirazin-2-carboxílico; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido trans-6-metil-pirazin-2-carboxílico; [2- (6-metil-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; trans-3-Fluoro-N-[2- (6-metil-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5] dec-7-il]- benzamida; [ (5R, 7R) -2- (3-Fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; 3-Fluoro-N- (1-oxo-2-piridin-2-il-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il) -benzamida; cis-3-Fluoro-N-[2- (6-metil-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; 3-Fluoro-N-[ (5R, 7R) -2- (6-metil-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5] dec-7-il]- benzamida; [2- (4-metil-pirimidin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [2- (4-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [2- (5-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (4-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (5-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [2- (4-metil-pirimidin-2-il) -1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; cis-3-Fluoro-N-[2- (5-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; cis-3-Fluoro-N-[2- (4-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; cis-3-Fluoro-N-[2- (4-metil-pirimidin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; cis-3-Fluoro-N-[2- (6-metil-pirazin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5 ]dec-7-il]-benzamida; [2- (6-metil-pirazin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [2- (6-metil-pirazin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [1-oxo-2- (6-trifluorometil-piridin-2- il) -2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (6-ciano-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (4-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; (1-oxo-2-piridin-2-il-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il) -amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico; (1-oxo-2-fenil-2-aza-espiro[4, 5]dec-7- il) -amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; (1-oxo-2-m-tolil-2-aza-espiro[4, 5]dec-7- il) -amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (4-metil-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (5-metil-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5] dec-7-il] –amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (3-metil-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (2-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (2-metil-piridin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; cis-N-[2- (6-Ciano-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3-fluoro- benzamida; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-pirazin-2-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-pirazin-2-carboxílico; [2- (5-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; cis-3-cloro-N-2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; [2- (6-metil-pirazin-2-il) -1-oxo-2- aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; [2- (3-ciano-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; [1-oxo-2- (6-trifluorometil-piridin-2 il) -2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; [2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2- aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (6-metil-piridin-3-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (5-fluoro-piridin-3-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5 ] dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; cis-3-Fluoro-N-[2- (2-metil-pirirnidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; cis-3-Fluoro-N-[2- (2-metil-piridin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; [ (5R, 7R) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2- aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-5-Fluoro-piridin-2-carboxílico; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-pirimidin-4-carboxílico; [2- (5-metil-piridin-3-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (3-metoxi-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [ (5R, 7R) -2- (5-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (5-fluoro-piridin-3-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [2- (3, 4-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico;

[2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; cis-N-[2- (3-Fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-isonicotinamida; cis-N-[2- (3-Fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-2-metil isonicotinamida; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2- azaespiro[4, 5 ]dec-7-il]-amida del ácido cis-pirimidin-4-carboxílico; [ (5R, 7R) -2- (4-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico; [ (5S, 7S) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico; [ (5R, 7R) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido 2-metil-pirimidin-4-carboxílico; (2-bencil-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il) -amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; cis-3-Metil-N-[2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]- benzamida; cis-3, 5-Difluoro-N-[2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-benzamida; {2-[6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il]- 1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il}-amida del ácido cis-6-metil-pirazin-

2. carboxílico; {2-[6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il]-1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il}-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; cis-3-Fluoro-N-{2-[6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il]-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il}-benzamida; cis-4-Fluoro-N-[2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]- benzamida; cis-3, 4-Difluoro-N-[2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-benzamida; cis-2-Fluoro-N-[2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]- benzamida; cis-2-metil-N-[2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]- isonicotinamida; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2- aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-6-hidroximetil-piridin-2-carboxílico; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; N-[ (5R, 7R) -2- (3-Fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-2-metil- isonicotinamida; [2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-trifluorometil-piridin-2-carboxílico; [9, 9-difluoro-2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; [ (5R, 7S) -9, 9-difluoro-2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; [ (5S, 7R) -9, 9-difluoro-2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; o cis-2-[2- (3-cloro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona; [ (5S, 7S) -9, 9-difluoro-2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; [ (5R, 7R) -9, 9-difluoro-2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; [ (5S, 7R) -9, 9-difluoro-2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido

2. metil-pirimidin-4-carboxílico;

[ (5R, 7S) -9, 9-difluoro-2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo 2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido 2-metil-pirimidin-4-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -9, 9-difluoro-1-oxo-2-aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido

trans-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; [9, 9-difluoro-2- (4-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [9, 9-difluoro-2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [9, 9-difluoro-2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido

cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [9, 9-difluoro-2- (5-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido

cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -9, 9-difluoro-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [9, 9-difluoro-2- (5-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [9, 9-difluoro-2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-piridin-2-carboxílico; [ (5S, 7R) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -9, 9-difluoro-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; [ (5R, 7S) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -9, 9-difluoro-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1, 9-dioxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -9-hidroxi-1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -9-hidroxi-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido

trans-2-metil-pirimidin-4-carboxílico;

[ (5R, 7S, 9S) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -9-hidroxi-9-metil-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido 2-metil-pirimidin-4-carboxílico; [ (5R, 7S, 9R) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -9-hidroxi-9-metil-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido

2. metil-pirimidin-4-carboxílico; N-[ (5S, 7R) -9, 9-Difluoro-2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3- fluoro-benzamida; N-[ (5R, 7S) -9, 9-Difluoro-2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3- fluoro-benzamida; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -9-fluoro-1-oxo-2- aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido

trans-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; cis-3-Fluoro-N-[2- (3 -fluoro-fenil) -1, 9-dioxo-2-aza-espiro[4, 5 ]dec-7-il] -benzamida; [2- (3-fluoro-fenil) -1, 9-dioxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-6-metil-piridin-2-carboxílico; trans-3-Fluoro-N-[2- (3-fluoro-fenil) -9-hidroxi-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; [2- (3-fluoro-fenil) -9-hidroxi-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido trans-6-metil-piridin-2-carboxílico; [ (5S, 7R) -9, 9-difluoro-2- (5-fluoro-piridin-2-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido

6. metil-piridin-2-carboxílico; cis-N-[9, 9-Difluoro-2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3- fluoro-benzamida; [9, 9-difluoro-2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2- azaespiro [4, 5 ]dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; cis-3-Fluoro-N-[-2- (3-metoxi-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-benzamida; cis-3-Fluoro-N-[2- (3-hidroxi-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-benzamida; cis-N-[ (5S, 7S) -2- (3-Dimetilamino-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3-fluoro- benzamida; cis-3-Fluoro-N-[ (-2- (4-metoxi-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-benzamida; cis-3-Fluoro-N-{2-[3- (3-morfolin-4-il-propil) -fenil]-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7- il}-benzamida; cis-3-Fluoro-N-[2- (3-fluoro-5-metoxi-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-benzamida; cis-3-Fluoro-N-{1-oxo-2-[3- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi) -fenil]-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il}-benzamida; [2- (3-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- amida del ácido cis-tiazol-2-carboxílico; cis-N-[2- (4-Dimetilamino-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3-fluoro- benzamida; cis-3-Fluoro-N- (1-oxo-2-tiazol-2-il-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il) -benzamida; [ (2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-tiazol-2-carboxílico; [2- (3-fluoro-5 -metoxi-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-pirimidin-4-carboxílico; cis-N-[2- (3-Ciano-5-fluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3-fluoro-benzamida;

[2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- amida del ácido cis-tiazol-2-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro [4, 5] dec-7-il]-amida del ácido cis-2-metil-tiazol-4-carboxílico; [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-pentanoico; cis-N-[2- (3, 5-Difluoro-fenil) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-butiramida; 3-Fluoro-N-[ (5R, 7R) -2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; 3-cloro-N-[ (5R, 7R) -2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; [ (2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido cis-5-fluoro-piridin-2-carboxílico; cis-3-Fluoro-N-[1-oxo-2- (2-trifluorometil-pirirnidin-4-il) -2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; cis-N-[2- (2, 6-Dimetil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-3-fluoro- benzamida; 3-Metil-N-[ (5R, 7R) -2- (2-metil-pirimidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]- benzamida; cis-3-Fluoro-N- (2-metil-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il) -benzamida; cis-3-Fluoro-N- (2-etil-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il) -benzamida; cis-3-Fluoro-N- (2-propil-1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il) -benzamida; [ (5R, 7R) -1-oxo-2- (2-trifluorometil-pirimidin-4-il) -2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico; 3-Fluoro-N-[2- (1-metil-piperidin-4-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-benzamida; 3-Fluoro-N-[2- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -1-oxo-2-aza-espiro[4, 5]dec-7-il]-benzamida;