Derivados espirocíclicos como inhibidores de la histona desacetilasa.

Los compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

caracterizados porque:

la línea discontinua es un enlace adicional opcional; n es cero o un número entero de 1 a 4; R1 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con cicloalquilo, arilo o heteroarilo; (CO)R3; (SO2)R4; cicloalquilo; arilo; o heteroarilo;

R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; heteroarilo; o (CO)R5; X es CH2; oxígeno o NR6; Y es un enlace; CHR7 o NR8; Z es oxígeno; CR9R10 o C≥R11;

R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; heteroarilo; O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), opcionalmente sustituido con arilo; O-arilo; o NR12R13; R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; o heteroarilo; R5 es OH; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o NR14R15;

R6 es hidrógeno;

alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; R7 es hidrógeno; o está ausente, cuando el enlace adicional está presente;

R8 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo;

R9 es hidrógeno; o está ausente, cuando el enlace adicional está presente; R10 es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; acilamino de 1 a 6 átomos de carbono;

R11 es oxígeno; azufre o NOR16; R12 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; o heteroarilo; R13 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo; heteroarilo o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 4 a 9 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados de NR17, oxígeno o azufre; R14, R15 son, independientemente, hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo o heteroarilo;

o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 4 a 9 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados de NR18, oxígeno o azufre;

R16 es hidrógeno;

alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo;

R17, R18 son, independientemente, hidrógeno;

alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo;

arilo; heteroarilo; (CO)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo;

(CO)-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), opcionalmente sustituido con arilo; (CO)-O-arilo;

(CO)-NR19NR20;

(SO2)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo;

(SO2)-arilo;

o (SO2)-heteroarilo;

R19 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo;

o heteroarilo;

R20 es hidrógeno;

alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo;

en donde los grupos arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo;

con la condición de que cuando el enlace adicional esté presente, entonces Y y Z sean CH.

Derivados espirociclicos como inhibidores de la histona desacetilasa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a los inhibidores de las desacetilasas de histona (HDACs, por sus siglas en inglés) , a un proceso para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso como agentes terapéuticos, en particular para el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

La acetilación reversible de los grupos ε-amino de varios residuos de lisina en las colas de histona Nterminales, actúa como mediador de modificaciones conformacionales importantes en los nucleosomas. Estas modificaciones influyen el acceso del factor de transcripción al ADN y regulación de la expresión del gen (Davie, J.

R. Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 173-178) . Dos clases de enzimas están involucradas en el proceso de

acetilación y desacetilación de las histonas: las histona-acetiltransferasas o acetiltransferasas de histona (HAT, por sus siglas en inglés) , que catalizan la acetilación de las histonas al actuar como co-activadores transcripcionales, y las desacetilasas de histona (HDAC, por sus siglas en inglés) .

Después de su reclutamiento hacia las regiones promotoras inducidas por represores y co-represores de la

transcripción tales como Sin3, SMRT y N-CoR, las desacetilasas de histona inducen la formación de histonas e hipoacetiladas y al final conducen al silenciamiento transcripcional (Wu, J. et al. Trends Biochem. Sci. 2000, 25, 619623) . El reclutamiento aberrante de las desacetilasas de histona por proteínas de oncogenes, o la perturbación del equilibrio entre las actividades de las acetiltransferasas de histona y las desacetilasas de histona están implicadas en una serie de patologías, tales como cáncer, trastornos del sistema nervioso central y periférico, infecciones,

trastornos inmunitarios, trastornos cardiovasculares, trastornos musculares, fibrosis o psoriasis.

La siguiente selección (no exhaustiva) de referencias, demuestra la participación de HDACs en diferentes trastornos y el beneficio terapéutico potencial, que puede ser logrado al inhibirlos: Timmermann S. et al. Cell Mol Life Sci. 2001 58, 728-736; Huang, L. J. Cell. Physiol. 2006, 209, 611-616; Minucci, S. et al. Nature Reviews Cancer, 30 2006, 6, 38-51; Ouaissi, M. et al. J Biomed Biotechnol. 2006, 1-10; Sharma, P. et al. Schizophr. Res. 2006, 88, 227

231. Glozak M.A. et al. Oncogene. 2007, 26, 5420-5432; Elaut G. et al. Curr Pharm Des. 2007, 13, 2584-2620; Balakin K.V. et al. Anticancer Agents Med Chem. 2007 7, 576-92; Lee H. B. et al. Kidney Int. Suppl. 2007, 106, S6166; Morrison B.E. et al. Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 2258-2269 Kazantsev A. G et al. Nat Rev Drug Discov. 2008, 7, 854-868.

En años recientes ha existido un esfuerzo considerable para desarrollar inhibidores de las desacetilasas de histona, y se ha encontrado que diversas clases de compuestos tienen actividades potentes y específicas en estudios pre-clínicos. Sus beneficios clínicos, no obstante, están limitados por problemas de toxicidad, propiedades farmacocinéticas pobres, potencia pobre y falta de selectividad (Elaut G. et al. Curr Pharm Des. 2007, 13, 2584

2620; Vigushin, D. et al. Anti-Cancer Drugs 2002, 13, 1-13) .

La solicitud del PCT WO 2004/113336 (Chroma Therapeutics) describe los derivados de carbolina y betacarbolina como inhibidores de HDAC con la siguiente fórmula general:

en donde los anillos fusionados A1 yA2 están opcionalmente sustituidos, R1 representa un radical de la fórmula (Alk1) n- (X) m- (Alk2) p-Z, Z representa un radical de la fórmula -C (=O) NH (OH) o N (OH) C (=O) Y.

60 [0007] La solicitud del PCT WO 2007/061880 (Merck) describe los compuestos espirocíclicos como inhibidores de HDAC con la siguiente fórmula general:

en donde A, B y D son independientemente seleccionados de CR12, NR1a, C (O) y O; E se selecciona de un enlace,

CR12, NR1a, C (O) y O; en donde al menos uno de A, B, D ó E es CR12; G es CR12; R se selecciona de NH2 y OH; W y Z son arilo o heteroarilo.

Los presentes inventores han encontrado ahora que ciertos derivados espirocíclicos sustituidos son inhibidores altamente potentes de las enzimas HDAC.

Breve descripción de la invención

De acuerdo a la presente invención, se proporcionan los compuestos, dotados con una potente actividad inhibitoria de HDAC, de la fórmula general (I)

en donde:

la línea discontinua es un enlace adicional opcional;

n es cero o un número entero de 1 a 4;

R1 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con cicloalquilo, arilo o 35 heteroarilo; (CO) R3; (SO2) R4; cicloalquilo; arilo; o heteroarilo;

R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo;

heteroarilo; o (CO) R5;

X es CH2; oxígeno o NR6;

Y es un enlace; CHR7 o NR8;

Z es oxígeno; CR9R10 o C=R11;

R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo;

heteroarilo; O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con arilo; O-arilo; o

NR12R13

;

R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; o45 heteroarilo;

R5 es OH; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o NR14R15;

R6 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con

heteroarilo;

R7 es hidrógeno; o está ausente, cuando el enlace adicional está presente;

R8 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con

heteroarilo;

R9 es hidrógeno; o está ausente, cuando el enlace adicional está presente;

R10

es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; acilamino de 1 a 6 átomos de carbono;

R11

es oxígeno; azufre o NOR16;

R12

55 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; o heteroarilo;

R13

es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo; heteroarilo o

R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 4 a 9 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados de NR17, oxígeno o azufre;

R14, R15 son, independientemente, hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo o heteroarilo; o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 4 a 9 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados de NR18 , oxígeno o azufre;

R16

es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo;

R17, R18 son, independientemente, hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; heteroarilo; (CO) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; (CO) -O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con arilo; (CO) -O-arilo; (CO) -NR19NR20; (SO2) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; (SO2) -arilo; o (SO2) heteroarilo;

R19

es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; o heteroarilo;

R20

es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de... [Seguir leyendo]

1. Los compuestos de la fórmula (I)

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque:

la línea discontinua es un enlace adicional opcional; n es cero o un número entero de 1 a 4; R1 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con cicloalquilo, arilo o heteroarilo; (CO) R3; (SO2) R4; cicloalquilo; arilo; o heteroarilo; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; heteroarilo; o (CO) R5; X es CH2; oxígeno o NR6; Y es un enlace; CHR7 o NR8; Z es oxígeno; CR9R10 o C=R11; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; heteroarilo; O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con arilo; O-arilo; o NR12R13; R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; o heteroarilo; R5 es OH; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o NR14R15; R6 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; R7 es hidrógeno; o está ausente, cuando el enlace adicional está presente; R8 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; R9 es hidrógeno; o está ausente, cuando el enlace adicional está presente; R10 es hidrógeno; hidroxilo; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; acilamino de 1 a 6 átomos de carbono; R11 es oxígeno; azufre o NOR16; R12 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; o heteroarilo; R13 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo; heteroarilo o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 4 a 9 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados de NR17, oxígeno o azufre; R14, R15 son, independientemente, hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo o heteroarilo; o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico de 4 a 9 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados de NR18, oxígeno o azufre; R16 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo; R17, R18 son, independientemente, hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; heteroarilo; (CO) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; (CO) -O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con arilo; (CO) -O-arilo; (CO) -NR19NR20; (SO2) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; (SO2) -arilo; o (SO2) -heteroarilo; R19 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o con heteroarilo; arilo; o heteroarilo; R20 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo;

en donde los grupos arilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo; con la condición de que cuando el enlace adicional esté presente, entonces Y y Z sean CH.

2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los grupos alquilo, alcoxi, acilamino, son respectivamente los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, acilamino de 1 a 4 átomos de carbono.

3. Los compuestos de conformidad con la reivindicaciones 1-2, caracterizados porque:

la línea discontinua es un enlace adicional opcional;

n es cero ó 1; R1 es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo con un heteroarilo de 5 a 10 miembros; cicloalquilo; (CO) R3; (SO2) R4; fenilo; o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde los heteroarilos contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 es fenilo o (CO) N R14 R15; X es oxígeno o N R6; Y es un enlace; CH R7 o N R8; Z es oxígeno; C R9 R10 o C= R11; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo; fenilo; O- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o N R12 R13; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 cuando está presente, es hidrógeno; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo; R9 cuando está presente, es hidrógeno; R10 es hidrógeno, o hidroxilo o acilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es oxígeno o NO R16; R12 es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo; o fenilo; R13 es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo; R14, R15 son, independientemente, hidrógeno o fenilo; R16 es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fenilo;

en la que los grupos heteroarilo puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo; con la condición de que cuando esté presente el enlace adicional, entonces Y y Z sean CH.

4. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque se seleccionan de:

(E) -3-{4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1'-bencil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1'-acetil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1'-benzoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1'-metil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1'-fenil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-7-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1'-bencil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-7-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1'-acetil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-7-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1'-benzoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-7-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-7-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-4-hidroxi-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-espiro[cromen-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-4-acetilamino-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-4-benciloxiimino-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-4-metiloxiimino-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-4-hidroxiimino-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{3-oxo-espiro[benzofuran-2 (3H) , 4'-piperidin]-5-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-3-oxo-espiro[benzofuran-2 (3H) , 4'-piperidin]-5-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-acetil-3-oxo-espiro[benzofuran-2 (3H) , 4'-piperidin]-5-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-benzoil-3-oxo-espiro[benzofuran-2 (3H) , 4'-piperidin]-5-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-etiloxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran-2 (3H) , 4'-piperidin]-5-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-3, 4-dihidro-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1-bencil-3', 4'-dihidro-4'-oxo-espiro[piperidin-4, 2' (1'H) -quinazolin]-6'-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-pirimidin-2-il-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-metil-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (3-metil-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (4-metil-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-metoxi-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (3-metoxi-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (4-metoxi-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-fluoro-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (3-fluoro-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (4-fluoro-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-cloro-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (3-cloro-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (4-cloro-bencil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (piridin-2-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (piridin-3-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (piridin-4-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-metansulfonil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-fenilsulfonil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (3-fenil-propil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-etilcarbamoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencilcarbamoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (1H-indol-3-il) etil]-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (1H-indol-3-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-metil-1H-indol-3-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (bifenil-4-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (6-fluoro-1H-indol-3-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-fenil-etil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (4-fluoro-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (4-cloro-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (4-metoxi-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (3-metoxi-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (4-metil-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (4-amino-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (4-metilamino-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (1-metil-1H-indol-2-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (quinolin-2-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (quinolin-3-ilmetil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (bifenil-2il-metil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-etil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-isopropil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-ciclopentil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-fenil-etil) -3, 4-dihidro-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4’-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{3, 4-dihidro-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-metil-3, 4-dihidro-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (4-fluoro-bencil) -3, 4-dihidro-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4’-piperidin]-6-il}-N-hidroxiacrilamida; (E) -3-{1’- (4-fluoro-bencil) -3, 4-dihidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxiacrilamida; (E) -3-{1’-bencil-3, 4-dihidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-fenil-etil) -3, 4-dihidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxiacrilamida; (E) -3-{1’-metil-3, 4-dihidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{3, 4-dihidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-3, 4-dihidro-3-bencil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-metil-3, 4-dihidro-3-bencil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{3, 4-dihidro-3-bencil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (4-fluoro-bencil) -3, 4-dihidro-3-bencil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxiacrilamida; (E) -3-{1’- (2-fenil-etil) -3, 4-dihidro-3-bencil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxiacrilamida; (E) -3-{1’- (1-fenil-etil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-fenil-tiazolil-4il-metil) -4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-etil-3, 4-dihidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-[2- (4-fluoro-fenil) -etil]-3, 4-dihidro-4-oxo-espiro[2H- (1, 3) -benzoxazin-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxiacrilamida; (E) -3-{2'-fenil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-metil-2'-fenil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-acetil-2'-fenil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-2'-fenil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-benzoil-2'-fenil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-fenil-etil) -2'-fenil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-metil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-acetil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-bencil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’-benzoil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida; (E) -3-{1’- (2-fenil-etil) -2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[croman-2, 4'-piperidin]-6-il}-N-hidroxi-acrilamida.

5. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-4, para el uso en la prevención o tratamiento de trastornos vinculados a la desregulación de la actividad de las desacetilasas de histona.

6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-4.

7. Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I) , de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque comprende:

a') tratar un compuesto de la fórmula:

en donde R1, R2, n, X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula HNOR16, donde R16 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, obteniendo de este modo los compuestos de la fórmula (I) donde Z es C=NOR16; o bien a") tratar un compuesto de la fórmula:

en donde Z es oxígeno, CR9R10, C=R11 con R11 que es oxígeno o azufre, con una hidroxilamina protegida, seguido por la reacción de desprotección, obteniendo de este modo los compuestos de la fórmula (I) donde Z es diferente de C=NOR16 .

8. El proceso conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque en el caso a') , la reacción es conducida en un solvente adecuado en presencia de una base.

9. El proceso conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente es etanol o dimetilformamida, y la base es piridina.

10. El proceso conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque en el caso a") , la reacción con la hidroxilamina protegida es conducida en un solvente adecuado en presencia de un agente de condensación y opcionalmente una base.

11. El proceso conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente es tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida, el agente de condensación es 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, y la base opcional es trietilamina o diisopropiletilamina.