Derivados de dihidro-oxazolobenzodiazepinona, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
Compuestos de fórmula (I): **Fórmula**
donde
• R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado;
• R2 representa un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado;
• R3 representa un grupo arilo o heteroarilo;
sus isómeros de posición, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus solvatos, sus complejos y sus aductos
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12290077.
Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.
Inventor/es: BARKOCZY, JOZSEF, SPEDDING, MICHAEL, LING, ISTVAN, GACSALYI, ISTVAN, HARSING, LASZLO, DR., LEVAY,GYORGY, ANTONI,FERENC.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/551 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
- C07D498/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
PDF original: ES-2442293_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de dihidro-oxazolobenzodiazepinona, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]benzodiazepin-2-ona, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
El ácido y-aminobutírico (o GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos. En el prosencéfalo, el GABA es sintetizado principalmente por las interneuronas que coordinan los circuitos neuronales complejos a través de los receptores GABAA y GABAB. Los receptores GABAA son canales de cloruros heteropentaméricos ionotrópicos que comprenden subunidades proteínicas a (6 genes) , 1 (3 genes) y y (3 genes) en una relación 2:2:1.
Las benzodiazepinas mejoran la acción del GABA en los receptores GABAA interactuando con los sitios de enlace moduladores. Las benzodiazepinas agonistas no selectivas provocan efectos sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos, antinociceptivos y miorrelajantes.
Las experiencias genéticas de knock-in han demostrado que la subunidad a1 es responsable de los efectos sedantes, mientras que la subunidad a2 y quizás a3 son responsables de los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas agonistas. Los ligandos de los sitios de enlace de las benzodiazepinas que producen los efectos contrarios a través de la reducción de la activación del receptor GABAA inducida por el GABA se denominan “agonistas inversos”. Estos compuestos muestran una actividad beneficiosa contra los trastornos cognitivos; no obstante, unos efectos no deseables preconvulsivos y ansiogénicos han impedido la prosecución de estudios clínicos de mayor profundidad de estos compuestos.
Las funciones del receptor GABAA que contiene la subunidad a5 no están tan bien definidas. En los ratones, la deleción o reducción del número de receptores GABAA que contienen la subunidad a5 está asociada a una mejoría de las funciones cognitivas. Además, el tratamiento con un agonista inverso selectivo a5 produce un efecto procognitivo mejorado en diversos modelos de roedores, mientras que en las personas se ha observado un efecto procognitivo en el déficit de la memoria inducido por alcohol.
Existe una importante necesidad no satisfecha en el tratamiento de los déficits cognitivos asociados a diferentes enfermedades relacionadas con la edad, con enfermedades neurodegenerativas o vasculares o también con la esquizofrenia. Los tratamientos actuales contra la enfermedad de Alzheimer, la patología con la mayor prevalencia, se basan o bien en la inhibición de la colinesterasa (por ejemplo donepezilo) , bien en el antagonismo NMDA (memantina) . Sin embargo, los inhibidores de la colinesterasa presentan una gran cantidad de efectos no deseados asociados al mecanismo de acción, mientras que la eficacia real de la memantina es limitada. Además, los documentos WO 01/04122 y WO 99/07708 dan a conocer antagonistas AMPA de tipo 2, 3-benzodiazepina, pero ningún producto resultante de dichas solicitudes ha sido comercializado hasta la fecha. Por consiguiente, resulta particularmente interesante disponer de nuevas terapias que permitan una mayor eficacia y mejor tolerabilidad.
Los compuestos de esta invención, además de ser nuevos, poseen propiedades particularmente interesantes ya que se fijan selectivamente en un subtipo de receptor del GABAA y disminuyen los efectos del GABA.
donde:
º R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado;
º R2 representa un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado;
º R3 representa un grupo arilo o heteroarilo;
sus isómeros de posición, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus solvatos, sus complejos y sus aductos.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, acético, trifluoroacético, láctico, malónico, succínico, glutámico, fumárico, maleico, fosfórico, cítrico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluensulfónico, canfórico, etc...
Por el concepto quot;grupo ariloquot; se entiende un grupo naftilo, eventualmente sustituido con uno o más grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomo de halógeno; grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo alquilcarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo aminocarbonilo, no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados; o un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados.
Por el concepto quot;grupo heteroariloquot; se entiende un grupo bicíclico o tricíclico donde al menos uno de los anillos es aromático, que incluye de 1 a 3 heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo halógeno; un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno; un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo alquilcarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados; o un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados.
En los compuestos de fórmula (I) , R1 representa preferentemente un átomo de hidrógeno.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde R2 representa un grupo metilo.
El grupo R3 representa preferentemente un grupo heteroarilo.
Más particularmente, compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos donde R3 representa un grupo aromático bicíclico que incluye de 1 a 3 heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo halógeno; un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno; un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo alquilcarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados; o un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados.
Compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos donde R3 representa un grupo benzotienilo, benzofuranilo o quinolinilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
Otros compuestos preferentes de la invención son aquellos donde R3 representa un grupo 1-benzotienilo o 6quinolinilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
Otra posibilidad ventajosa es que R3 represente un grupo 1-benzotienilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
El grupo R3 representa un grupo 1-benzotien-2-ilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
Los sustituyentes preferentes para el grupo heteroarilo son un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo y, más particularmente, flúor o cloro; un grupo trifluorometilo; o un grupo metilo.
Los compuestos preferentes de la invención son:
• 5- (4-fluor-1-benzotien-2-il) -8-metil-1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]-benzodiazepin-2-ona;... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de fórmula (I) :
donde
• R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado;
• R2 representa un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado;
• R3 representa un grupo arilo o heteroarilo;
sus isómeros de posición, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un 10 ácido farmacéuticamente aceptable, sus solvatos, sus complejos y sus aductos.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un átomo de hidrógeno.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R2 representa un grupo metilo.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo 15 heteroarilo.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo aromático bicíclico que incluye de 1 a 3 heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno; un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno; un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo alquilcarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6) lineal o ramificado; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo aminocarbonilo no sustituido o sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados; o un grupo amino no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo benzotienilo o quinolinilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo 1
benzotienilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo 1
benzotien-2-ilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados 35 entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado no sustituido o sustituido con uno o varios átomos de halógeno.
9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo 1benzotien-2-ilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo o un grupo metilo.
10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son:
• 5- (4-fluor-1-benzotien-2-il) -8-metil-1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]-benzodiazepin-2-ona;
• 8-metil-5- (6-quinolinil) -1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]benzodiazepin-2-ona;
• 5- (1-benzotien-2-il) -8-metil-1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]-benzodiazepin-2-ona;
• 5- (5-cloro-1-benzotien-2-il) -8-metil-1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]- benzodiazepin-2-ona;
• 5-[3-cloro-4- (trifluorometil) -1-benzotien-2-il]-8-metil-1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]benzodiazepin-2ºna;
• 8-metil-5-[4- (trifluorometil) -1-benzotien-2-il]-1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]benzodiazepin-2-ona;
• 5- (6-fluor-1-benzotien-2-il) -8-metil-1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]-benzodiazepin-2-ona;
• 5- (7-fluor-1-benzotien-2-il) -8-metil-1, 9-dihidro-2H-[1, 3]oxazolo[4, 5-h][2, 3]-benzodiazepin-2-ona.
11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado donde R1 y R2 tienen los significados definidos en la fórmula (I) ,
que a continuación se somete a la acción del compuesto de fórmula (V) :
R3-CHO (V) en la que R3 tiene el significado definido en la fórmula (I) , para obtener el compuesto de fórmula (VI) :
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la fórmula (I) ,
el cual a continuación se somete a la acción de un agente oxidante, seguida de la formación de una sal, para obtener el compuesto de fórmula (VII) :
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la fórmula (I) y X representa un contraión tal como ClO4-, Cl-, Br-, HSO4-,
que se somete a continuación a la acción de hidrazina para obtener el compuesto de fórmula (I) ,
compuesto de fórmula (I) que se puede purificar a continuación de acuerdo con técnicas clásicas de separación, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y del que eventualmente se separan los isómeros, si existen, de acuerdo con técnicas clásicas de separación.
12. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado 10 porque como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (VIII) :
en la que R1 y R2 tienen los significados arriba definidos,
en la que R1 y R2 tienen los significados arriba definidos,
en la que R3 tiene el significado definido en la fórmula (I) ,
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la fórmula (I) , el cual se somete a continuación a una reacción de ciclación para obtener el compuesto de fórmula (VII) :
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la fórmula (I) y X representa un contraión tal como ClO4-, Cl-, Br-, HSO4-,
que se somete a continuación a la acción de hidrazina para obtener el compuesto de fórmula (I) ,
compuesto de fórmula (I) que se puede purificar a continuación de acuerdo con técnicas clásicas de separación, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y del que eventualmente se separan los isómeros, si existen, de acuerdo con técnicas clásicas de separación.
13. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
14. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 13, útiles para el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, la depresión unipolar, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, enfermedades del espectro autista, síndrome de Down, síndrome de X frágil, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ansiedad generalizada, pánico con o sin agorafobia, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés postraumático, trastornos bipolares, secuelas de accidentes vasculares cerebrales y secuelas de traumatismos cerebrales, raquídeos o medulares.
15. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, la depresión unipolar, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, enfermedades del espectro autista, síndrome de Down, síndrome de X frágil, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ansiedad generalizada, pánico con o sin agorafobia, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés postraumático, trastornos bipolares, secuelas de accidentes vasculares cerebrales y secuelas de traumatismos cerebrales, raquídeos o medulares.
16. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, útiles para el tratamiento o la prevención de la esquizofrenia, la depresión unipolar, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, las enfermedades del espectro autista, el síndrome de Down, el síndrome de X frágil, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ansiedad generalizada, pánico con o sin agorafobia, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés postraumático, trastornos bipolares, secuelas de accidentes vasculares cerebrales y secuelas de traumatismos cerebrales, raquídeos o medulares.
Patentes similares o relacionadas:
Derivados de benzoxazinona para el tratamiento de enfermedades cutáneas, del 29 de Julio de 2020, de Sixera Pharma AB: Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R es -S-CH3 o -Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural biciclo, del 15 de Julio de 2020, de Indivior UK Limited: Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde; A y B juntos tienen la fórmula: **(Ver […]
Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos, del 24 de Junio de 2020, de Cadent Therapeutics, Inc: Un compuesto representado por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: los anillos A y B son un sistema heteroaromático […]
Derivados de oxadiazepinona y su uso en el tratamiento de infecciones por hepatitis B, del 17 de Junio de 2020, de Novira Therapeutics Inc: Un compuesto de Fórmula IA: **(Ver fórmula)** O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es N o C(H); R1 es H, alquilo […]
Derivado de urea o sal farmacológicamente aceptable del mismo, del 17 de Junio de 2020, de KYORIN PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde, […]
Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa, del 3 de Junio de 2020, de GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited: Un compuesto que es **(Ver fórmula)** o un tautómero del mismo o una sal del mismo.
Derivado de 2-hidrógeno pirazol sustituido que sirve como fármaco anticanceroso, del 13 de Mayo de 2020, de Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **(Ver fórmula)** en donde**(Ver fórmula)**se selecciona entre el grupo […]
Heterociclos bi- o tricíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre, del 13 de Mayo de 2020, de SYNGENTA PARTICIPATIONS AG: Un compuesto de fórmula I, A-B (I), en donde A es un radical A6.1 en donde G36 es N-R55, oxígeno o azufre; R55 es alquiloC1-C4; G26 es […]