Derivados de di(hetero)arilciclohexano, su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Un compuesto de la fórmula I,

en la que

Ar1 es fenilo o piridinilo, todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, alquilo

(C1-C5), cicloalquil (C3-C6)-CvH2v-, Ar3, alquil (C1-C5)-O-, -O-alquil (C1-C3)-O, cicloalquil (C3-C6)-S(O)f- y alquil (C1-C5)-S(O)k-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en Ar1 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;

Ar2 es fenilo, naftilo o heteroarilo, todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, ciano, alquilo (C1-C5), cicloalquil (C3-C6)-CvH2v-, Ar3, alquil (C1-C5)-O-, -O-alquil (C1-C3)-O, cicloalquil (C3-C6)-S(O)f- y alquil (C1-C5)-S(O)k-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en Ar2 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;

Ar3 es fenilo o piridinilo, todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C5), alquil (C1-C5)-O-, -O-alquil (C1-C3)-O y alquil (C1-C5)-S(O)m-, en donde todos los grupos alquilo en Ar3 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;

Ar4 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C5), alquil (C1-C5)-O- y alquil (C1-C5)-S(O)n-, en donde todos los grupos alquilo en Ar4 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;

R1 es R4-O- o R5R6N-;

R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), Ar4, R17-O-alquilo (C1-C8)-, Het-CuH2u- o cicloalquil (C3-C8)-CuH2u-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;

R4, R5 y R6, que son todos independientes unos de otros y que pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) o cicloalquil (C3-C6)-CpH2p-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en R4, R5 y R6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;

R17 es hidrógeno, alquilo (C1-C5) o cicloalquil (C3-C6)-CqH2q-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;

Het es un residuo de un anillo saturado de 4 miembros a 7 miembros monocíclico que contiene 1 átomo de oxígeno como heteroátomo del anillo, que está unido por un átomo de carbono de anillo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en fenilo y alquilo (C1-C5), en donde los grupos fenilo en Het están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C5) y alquil (C1-C5)-O-, y en donde Het y todos los grupos alquilo en Het están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;

heteroarilo es un residuo de un sistema de anillo aromático de 5 miembros o 6 miembros monocíclico o de 9 miembros o 10 miembros bicíclico de la serie que consiste en tienilo, pirazolilo, imidazolilo, [1,2,4]triazolilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo, benzodioxolilo, benzoimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoimidazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/004112.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: KLEEMANN, HEINZ-WERNER, GERLACH, UWE, ALTENBURGER, JEAN-MICHEL, VOLLERT, HENNING, BOHME, THOMAS, GRETZKE,DIRK, PFEIFFER-MAREK,STEFANIA, MALLART,SERGIO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína... > C07D217/12 (con radicales, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/19 (Acidos carboxílicos, p. ej.ácido valproico (ácido salicílico A61K 31/60))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/12 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D249/08 (Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D277/24 (Radicales sustituidos por átomos de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/61 (Atomos de halógeno o radicales nitro)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D333/22 (Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros > C07C321/28 (Sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros que tienen grupos tio unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/34 (Un átomo de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/64 (unido en posición 2 ó 6)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos... > C07C61/22 (teniendo un grupo carboxilo unido a un ciclo de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Sulfonas; Sulfóxidos > C07C317/14 (que tienen grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/46 (Atomos de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína... > C07D215/04 (con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo)

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Tabla 1. Compuestos de ejemplo de la fórmula VIIIa.

Ejemplo Ar2 Preparación (1) MS HPLC (Rt [min], Método)

3-fluorofenilo a 296 ESI+

2, 3-difluorofenilo a 313 EI+

2, 4-difluorofenilo a 313 EI+

3, 4-difluorofenilo a 313 EI+

3, 5-difluorofenilo a 313 ESI+ 2, 34 LC2

2, 4, 6-trifluorofenilo a 332 ESI+ 1, 84 LC1

2, 3, 4-trifluorofenilo a 332 ESI+ 1, 89 LC1

3-fluoro-4-metilfenilo a 310 ESI+ 2, 38 LC1

4-trifluorometilfenilo a 346 ESI+ 2, 59 LC1

3-trifluorometilfenilo a 346 DCI

2-fluoro-4-trifluorometilfenilo a 364 ESI+ 2, 38 LC1

4-cloro-3-trifluorometilfenilo a 378 ESI 2, 32 LC3

4-fluoronaftalen-1-ilo a 346 ESI+ 2, 90 LC1

2, 2-difluorobenzo[1, 3]dioxol-4-ilo a 356 EI+

4-bromofenilo a 356 EI+

4-clorofenilo a 311 ESI 2, 16 LC4

3-clorofenilo a 312 ESI+

3, 4-diclorofenilo a 345 ESI 2, 29 LC3

4-metoxifenilo a 308 ESI+

3-metoxifenilo a 308 ESI 2, 04 LC3

2-metoxifenilo a 308 ESI 2, 10 LC3

fenilo a 276 ESI 2, 02 LC3

naftalen-2-ilo a 328 ESI+ 2, 58 LC1

quinolin-6-ilo a 329 ESI+ 1, 10 LC1

isoquinolin-4-ilo a 329 ESI+ 1, 19 LC1

isoquinolin-5-ilo a 329 ESI+ 1, 18 LC1

quinolin-3-ilo a 329 ESI+ 1, 33 LC1

6-fluoropiridin-3-ilo a 296 ESI+ 1, 78 LC1 imagen27

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Se disolvieron 500 mg de 4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilo en 10 ml de sulfóxido de dimetilo seco, se trató con 190 mg de hidróxido de potasio y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron lentamente y gota a gota 0, 17 ml de bromometilciclopropano. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, se trató con agua y se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se separó a vacío. El producto bruto, un aceite claro, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando HEP/EA (2:1) . Se obtuvieron 510 mg del compuesto del título como un sólido blanco.

MS (ESI+) : 350

Según los procedimientos de preparación descritos en los Ejemplos 40 y 41, los 4- (hetero) aril-4- (alcoxi pcionalmente sustituido) -1-fenilciclohexanocarbonitrilos de la fórmula Xa mencionados en la Tabla 2 se prepararon por reacción de los correspondientes 4- (hetero) aril-4-hidroxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilos con el correspondiente alquilhaluro opcionalmente sustituido de hidruro de sodio o de hidróxido de potasio.

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Ar2

imagen30

Xa R2O imagen31imagen32CN

Tabla 2. Compuestos de ejemplo de la fórmula Xa.

Ejemplo Ar2 R2 Preparación (1) MS HPLC (Rt [min], Método)

3-fluorofenilo metilo a 310 DCI

2, 3-difluorofenilo metilo a 328 ESI+ 2, 46 LC1

2, 4-difluorofenilo metilo a 328 ESI+

3, 4-difluorofenilo metilo a 328 EI+

3, 5-difluorofenilo metilo a 328 ESI+ 2, 54 LC1

2, 4, 6-trifluorofenilo metilo a 346 ESI+

2, 3, 4-trifluorofenilo metilo a 346 ESI+ 2, 54 LC1

4-trifluorometilfenilo metilo a 360 ESI+ 2, 60 LC1

3-trifluorometilfenilo metilo a 360 EI+

4-fluoronaftalen-1-ilo metilo a 360 ESI+ 2, 43 LC1

2, 2-difluorobenzo[1, 3]dioxol-4-ilo metilo a 372 ESI+ 2, 03 LC1

4-metoxifenilo metilo a 321 ESI 2, 27 LC5

3-metoxifenilo metilo a 321 ESI 2, 28 LC6

2-metoxifenilo metilo a 321 ESI 2, 29 LC3

3-fluoro-4-metoxifenilo metilo a 340 ESI+

2, 4-dimetoxifenilo metilo a 352 ESI+ 2, 48 LC1

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Ejemplo Ar2 R2 Preparación (1) MS HPLC (Rt [min], Método)

benzo[1, 3]dioxol-5-ilo metilo a 336 ESI+ 2, 13 LC1

fenilo metilo a 290 ESI 2, 31 LC3

6-fluoropiridin-3-ilo metilo a 311 ESI+ 2, 33 LC1

2-bromo-5-fluoropiridin-4-ilo metilo a 389 ESI+ 1, 97 LC1

3-fluoropiridin-4-ilo metilo a 311 ESI+ 1, 60 LC1

6-metoxipiridin-3-ilo metilo a 323 ESI+ 2, 22 LC1

tiofen-2-ilo metilo a 298 EI+

4-fluorofenilo etilo a 324 ESI+ 2, 62 LC1

2-bromo-5-fluoropiridin-4-ilo etilo a 403 ESI+ 2, 12 LC1

3-fluoropiridin-4-ilo etilo a 325 ESI+ 1, 86 LC1

6-fluoropiridin-3-ilo etilo a 325 ESI+ 1, 86 LC1

6-metoxipiridin-3-ilo etilo a 337 ESI+

4-fluorofenilo alilo a 336 DCI

4-fluorofenilo n-butilo b 352 ESI+ 2, 92 LC1

4-fluorofenilo 3-metilbutilo b 366 ESI+ 3, 08 LC1

4-fluorofenilo 4, 4, 4trifluorobutilo b 406 ESI+ 2, 56 LC1

4-fluorofenilo 2, 2, 2trifluoroetilo b 378 ESI+

4-fluorofenilo n-propilo b 338 EI+

4-bromofenilo n-propilo b 399 ESI+ 2, 58 LC1

2, 3, 4-trifluorofenilo n-propilo b 374 ESI+ 2, 41 LC1

2, 4, 6-trifluorofenilo n-propilo b 374 EI+

4-bromofenilo ciclopropilmeti lo b 410 ESI+ 1, 97 LC1

2, 3, 4-trifluorofenilo ciclopropilmeti lo b 386 ESI+ 2, 72 LC1

quinolin-3-ilo ciclopropilmeti lo b 383 ESI+ 1, 56 LC1

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Ejemplo Ar2 R2 Preparación (1) MS HPLC (Rt [min], Método)

isoquinolin-4-ilo ciclopropilmeti lo b 383 ESI+ 1, 49 LC1

isoquinolin-5-ilo ciclopropilmeti lo b 383 ESI+ 1, 46 LC1

quinolin-6-ilo ciclopropilmeti lo b 383 ESI+ 2, 05 LC1

6-metoxipiridin-3-ilo ciclopropilmeti lo b 363 ESI+ 2, 01 LC1

5-cloropiridin-2-ilo ciclopropilmeti lo b 366 ESI+ 2, 39 LC1

2-bromo-5-fluoropiridin-4-ilo ciclopropilmeti lo b 429 ESI+ 2, 19 LC1

3-fluoropiridin-4-ilo ciclopropilmeti lo b 351 ESI+ 1, 84 LC1

6-fluoropiridin-3-ilo ciclopropilmeti lo b 351 ESI+ 1, 97 LC1

(1) a = preparación según el Ejemplo 40

b = preparación según el Ejemplo 41 Se emplearon como agentes alquilantes los siguientes haluros de alquilo: R2 = metilo: yodometano R2 = etilo: bromoetano R2 = alilo: 1-bromoprop-2-eno R2 = n-butilo: 1-bromobutano R2 = 3-metilbutilo: 1-bromo-3-metilbutano R2 = 4, 4, 4-trifluorobutilo: 1-bromo-4, 4, 4-trifluorobutano R2 = 2, 2, 2-trifluoroetilo: 1-bromo-2, 2, 2-trifluoroetano R2 = n-propilo: 1-bromopropano R2 = ciclopropilmetilo-: bromometilciclopropano Ejemplo 92 Ã?cido 4- (4-fluorofenil) -4-metoxi-1-fenilciclohexanocarboxílico F

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O imagen37imagen38COOH

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Se disolvieron 500 mg de 4- (4-fluorofenil) -4-metoxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilo en 30 ml de etilenglicol y se añadieron 272 mg de hidróxido de potasio. La mezcla de reacción se agitó luego a 200º C durante 5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con MTB. La fase acuosa se acidificó hasta pH = 1 con ácido clorhídrico 2 N. El producto bruto precipitado se separó por filtración con succión y se disolvió en... [Seguir leyendo]