Derivados deuterados de piperazina como compuestos antianginosos.

Un compuesto de la Fórmula A:

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en el que:

R1 es -CD3;

cada una de R2a, y R2b es independiententemente seleccionada de -CH3, y -CD3;

R3 es seleccionada de -CH2- y -CD2-;

R4 es -C(R5)2-CR5OH-C(R5)2-, en donde cada R5 es independientemente seleccionada de D y H; y

cada Y es independientemente seleccionada de H y D.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La ranolazina, también conocida como 1-[3- (2-Metoxifenoxi) -2-hidroxipropil]-4-[ (2, 6 dimetilfenil) aminocarbonilmetil] piperazina; y N- (2, 6-Dimetilfenil) -4-[2-hidroxi-3- (2-metoxifenoxi) propil]piperazina-1acetamida es un inhibidor parcial de oxidación de ácidos grasos (pFOX) . Su síntesis se describe en la patente U.S. 4, 567, 264.

La ranolazina es un compuesto de dosis oral con unos efectos antianginosos y anti-isquémicos sin reducción en la frecuencia cardiaca o presión sanguínea. No se conoce su mecanismo de acción, pero se cree que es un inhibidor de canal de iones (ver Pharmacology Review CDER Approval Package for Application Number NDA 21-526 and Antzelevitch, C et al., Circulation 2004, 110, p. 904-910) , incluso aunque no hay un claro entendimiento de la electrofisiología del compuesto y su eficacia en anginas estables. Publicaciones recientes divulgaron datos apoyando la ranolazina como un inhibidor de corriente tardía de sodio, lo que podría explicar su actividad cardiovascular (ver Undrovinas, AI et al, J Cardiovasc Electrophysiol 2006, 17:S169; Hale SL et al, J Pharmacol Exp Ther 2006, 31:418 and Fredj S et al, Br J Pharmacol 2006, 148:16) .

La ranolazina ha sido evaluada en pruebas clínicas para pacientes con angina crónica que permanecen sintomáticos a pesar de tratamiento con la dosis máxima de otro agente anti-anginoso. Reducciones estadísticamente significativas en la frecuencia del ataque de angina y el uso de nitroglicerina han sido mostradas clínicamente. Estudios clínicos mostraron también incrementos estadísticamente importantes en la duración del ejercicio y tiempo para la angina. Ver Stone PH et al., J Am Coll Cardiol 2006, 48, 566; Chaitman, BR et al., Circulation 2002, 106 (19, Suppl. 2) : Abst 1649; y la etiqueta aprobada para NDA nº. 021526, en la página web Drugs@FDA.gov.

La ranolazina se ha aprobado para el tratamiento de angina crónica en pacientes que no han logrado la respuesta adecuada con otros medicamentos anti-anginosos. Se aprobó para el uso en combinación con otros medicamentos anti-anginosos, incluyendo bloqueantes de canales de calcio, beta bloqueantes, y nitratos. Está también actualmente en pruebas de fase III en los EEUU para el tratamiento de angina inestable (síndrome coronario agudo) .

A pesar de las actividades beneficiosas de la ranolazina, existe una necesidad continuada de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y afecciones anteriormente mencionadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a compuestos novedosos que parcialmente inhiben la oxidación de ácidos grasos y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Más concretamente, esta invención se refiere a compuestos novedosos que son derivados de la ranolazina. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un portador y el uso de los compuestos revelados y composiciones en métodos de tratar enfermedades y afecciones que se tratan beneficiosamente por inhibidores parciales de oxidación de ácidos grasos, tales como la ranolazina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los términos “aliviar” y tratar” son usados indistintamente e incluyen tanto el tratamiento terapéutico como el tratamiento profiláctico (reduciendo la probabilidad de desarrollo) . Ambos términos significan reducir, frenar, suprimir, atenuar, disminuir, o estabilizar el desarrollo o progresión de un enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno aquí definido) , menguar la severidad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.

El término “inhibidor de la oxidación parcial de ácidos grasos” se refiere a un compuesto que suprime la producción de ATP a partir de la oxidación de ácidos grasos y consecuentemente estimula la producción de ATP de la oxidación de glucosa y lactato.

"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido u órgano.

Se reconocerá que alguna variación de la abundancia natural isotópica sucede en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de las sustancias químicas usadas en la síntesis. Así, una preparación de ranolazina inherentemente contendrá pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados y/o conteniendo 13C. La concentración isótopos de hidrógeno y carbono estables naturalmente abundantes, a pesar de esta variación, es pequeña e inmaterial comparada con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de esta invención. Ver, por ejemplo, Wada E et al., Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725.

Los compuestos de la presente invención se distinguen de tales formas menores que ocurren naturalmente en que el término "compuesto" como se usa en esta invención se refiere a una composición de materia que tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos 500 (7.5% de incorporación de deuterio) por cada átomo de deuterio que esté presente en un sitio designado como un sitio de deuteración en la Fórmula (I) y Fórmula A.

En los compuestos de la invención, se quiere decir que cualquier átomo no específicamente designado como un isótopo en particular representa cualquier isótopo estable de ese átomo a menos que indicado de otro modo. A menos que se indique de otro modo, cuando una posición es específicamente designada como "H" o "hidrógeno, " se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición de abundancia isotópica natural.

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como aquí se usa significa la proporción entre la abundancia isotópica (por ejemplo, D o 13C) en una posición específica en un compuesto de esta invención y la abundancia que ocurre naturalmente de ese isótopo. La abundancia natural del deuterio es 0.015%. La abundancia natural de 13C es 1.11%.

En otras realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio potencial de deuteración en el compuesto de al menos 1000 (15% de incorporación de deuterio) , al menos 1500 (22.5% incorporación de deuterio) , al menos 2000 (30% de incorporación de deuterio) , al menos 2500 (37.5% de incorporación de deuterio) , al menos 3000 (45% de incorporación de deuterio) , al menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio) , al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio) , al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio) , al menos 5000 (75% de deuterio) , al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio) , al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio) , al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio) , al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio) , al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) , o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio) . Se entiende que el factor de enriquecimiento isotópico de cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio de deuteración es independiente de otros sitios deuterados. Por ejemplo, si hay dos sitios de deuteración en un compuesto un sitio podría estar deuterado a 22.5% mientras que el otro podría estar deuterado a 37.5% y aún ser considerado un compuesto donde el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 1500 (22.5%) .

La formula estructural aquí descrita puede o no indicar si los átomos en ciertas posiciones están isotópicamente enriquecidos o no. En un realización más general, cuando una formula estructrural no indica respecto a si una posición en particular está enriquecida isotópicamente o no, se entiende que los isótopos estables en la posición concreta están presentes en abundancia natural, o, alternativamente, que esa particular posición está isotópicamente enriquecidas con uno o más isótopos estables que ocurren de modo natural. En una realización más específica, los isotópos estables están presentes en abundancia natural en todas las posiciones en un compuesto no específicamente designado como isotópicamente enriquecido.

El término "isotopólogo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención únicamente en la composición isotópica del mismo. Los isotopólogos pueden diferir en el nivel de enriquecimiento isotópico en una o más posiciones y/o en la (s) posición (es) de enriquecimiento isotópico.

El término "compuesto, " como aquí se usa, también pretende incluir solvatos o hidratos del mismo.

Una sal de un compuesto de esta invención está formada entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como el grupo funcional amino, o una base y un grupo acídico del compuesto, tal... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula A:

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en el que: R1 es -CD3;

cada una de R2a, y R2b es independiententemente seleccionada de -CH3, y -CD3; R3 es seleccionada de -CH2- y -CD2-; R4 es -C (R5) 2-CR5OH-C (R5) 2-, en donde cada R5 es independientemente seleccionada de D y H; y cada Y es independientemente seleccionada de H y D.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde cada Y es deuterio.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde cada Y es hidrógeno.

4. El compuesto of cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde R2a y R2b son simultáneamente - CD3 o - CH3.

5. El compuesto de la Reivindicación 4, en donde R2a y R2b son simultáneamente - CD3.

6. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde R3 es - CD2-.

7. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 es -CD2-CR5OH-C (R5) 2- o -C (R5) 2-CR5OH

CD2-

8. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que el compuesto es seleccionado de cualquiera de los compuestos en la tabla siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Compuesto Cada Y R1 R2a R2b R3 R4

100 H CD3 CH3 CH3 CD2 CH2CH (OH) CH2

102 H CD3 CH3 CH3 CH2 CD2CD (OH) CD2

105 H CD3 CH3 CH3 CD2 CD2CD (OH) CD2

107 H CD3 CD3 CD3 CD2 CD2CD (OH) CD2

9. El compuesto según la Reivindicación 8, en el que el compuesto es el compuesto 107 o una sal del mismo 20 farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto según la Reivindicación 1, en donde el compuesto es seleccionado de cualquiera de los compuestos en la tabla inferior o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

11. El compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

12. Una composición libre de pirógeno que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11; y un portador aceptable, en donde la composición es formulada para uso farmaceútico; y el portador es un portador farmacéuticamente aceptable.

13. La composición de la Reivindicación 12 que comprende adicionalmente en la composición uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados entre un bloqueante de canales de calcio; un betabloqueante; un nitrato; un agente remodelador; piridoxal-5’-fosfato; un inhibidor de absorción de esterol; un inhibidor tipo-1 de intercambiador sodio -hidrógeno; un antagonista de aldosterona; un inhibidor de la HMG CoA reductasa; un agonista del receptor A-3 de adenosina; un inhibidor de proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) ; un inhibidor de UCP; un inhibidor de Fas; una quinolina o un derivado o un intermedio de la misma; y un agente quimioterapéutico.

14. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 o una composición según la Reivindicación 12 o Reivindicación 13 para el uso en tratar una enfermedad o afección seleccionada de: isquemia; angina crónica; angina inestable; arritmias; fallo cardíaco congestivo; infarto de miocardio; diabetes; otros efectos patológicos de incrementos agudos en el flujo de ácidos grasos libres; enfermedades inflamatorias; enfermedades proliferativas; y heridas, en un sujeto con necesidad del mismo.

15. El compuesto o composición de la Reivindicación 14, en donde el uso además comprende la co-administración de uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados entre un bloqueante de canal de calcio; un betabloqueante; un nitrato; un agente remodelador; piridoxal-5’-fosfato; un inhibidor de absorción de esterol; un inhibidor tipo-1 de intercambiador sodio - hidrógeno; un antagonista de aldosterona; un inhibidor de HMG CoA reductasa; un agonista del receptor A-3 de adenosina; un inhibidor de proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) ; un inhibidor de UCP; un inhibidor de Fas; una quinolina o un derivado o un intermedio de la misma; y un agente quimioterapéutico.

16. El compuesto o composición de la Reivindicación 15, en donde la enfermedad o trastorno a tratar es una enfermedad cardiovascular y el segundo agente terapéutico es seleccionado de un betabloqueante, un bloqueante del canal de calcio y un nitrato, tal como en donde el segundo agente terapéutico es seleccionado de amlodipina, atenolol y nitroglicerina.

17. El compuesto o composición de la Reivindicación 16, en donde la enfermedad o afección es seleccionada de angina crónica y angina inestable.

Compuesto cada Y R1 R2a R2b R3 R4

108 H CD3 CD3 CD3 CH2 CH2CH (OH) CH2

109 H CD3 CH3 CH3 CH2 CH2CH (OH) CH2

110 D CD3 CD3 CD3 CD2 CD2CD (OH) CD2