Derivados de Tiofeno.

Un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero, un enantiómero o un tautómero,

o una mezcla de estereoisómerodel mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un polimorfo del mismo:**Fórmula**

donde,

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquiloopcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, hidroxi, ciano, nitro y NR6R7 opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmentesustituido, alquil(alquilen)oxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilen)oxiopcionalmente sustituido y NR6R7 opcionalmente sustituido;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquiloopcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, ciano, cicloalquiloopcionalmente sustituido, (alquilen)cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil(alquilen)oxi opcionalmentesustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido yaril(alquilen)oxi opcionalmente sustituido;

R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquiloopcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, C(O)R8 opcionalmente sustituido y SO2R8 opcionalmentesustituido, o R6 y R7 representan juntos 1,4-butilideno opcionalmente sustituido, 1,5-pentilideno opcionalmentesustituido, 1,6-hexilideno opcionalmente sustituido o CH2CH2XCH2CH2 opcionalmente sustituido, donde X seselecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR8;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido.

Derivados de Tiofeno

Campo [0001] La presente solicitud se refiere al campo de la química orgánica y la química farmacéutica.

Antecedentes [0002] El TNFα es una citoquina liberada principalmente por los fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimulantes. El TNFα es capaz de facilitar la mayoría de procesos, tales como diferenciación, agregación y proliferación de las células, degradación de proteínas y similares. A bajos niveles el TNFα tiene efectos protectores en la prevención de sustancias infecciosas, tumores y lesiones tisulares. Sin embargo la liberación excesiva de TNFα

inducirá enfermedades. Por ejemplo, cuando el TNFα se administra a mamíferos y seres humanos, inducirá o agravará la inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, sangrado, la coagulación y ocasionará una respuesta aguda similar a las afecciones por infección aguda y choque. El exceso o la cantidad descontrolada de TNFα producidos en el cuerpo de animales o seres humanos indica a menudo que se sufre una de las siguientes enfermedades: síndrome de endotoxemia y/o choque tóxico, caquexia, síndromes nerviosos respiratorios del adulto, cánceres (tales como tumores sólidos, tumores hemáticos) , enfermedades cardíacas (tales como fallo cardíaco congestivo) , infecciones víricas, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas o enfermedades autoinmunes.

El cáncer es una enfermedad particularmente destructiva. El nivel aumentado de TNFα en la sangre indica el riesgo de sufrir cáncer o la difusión de cánceres. Generalmente, las células cancerosas no pueden sobrevivir en el

sistema circulatorio de un sujeto sano. Una razón se basa en que la pared interior de un vaso sanguíneo es una barrera para la extravasación del oncocito. Los estudios demuestran que ELAM-1 en las células endoteliales puede mediar la facilidad de las células de cáncer de colon para adherirse al endotelio tratado con citoquinas.

El adenosin monofosfato cíclico (AMPc) también actúa en muchas enfermedades y trastornos, tales como,

pero sin limitarse a estos, asma, inflamación y otros trastornos. El aumento de la concentración de AMPc en los leucocitos, cuando se produce una inflamación, inhibirá la activación de leucocitos, y por tanto la liberación de factores reguladores de la inflamación incluyendo TNFα, NF-!B y similares. El nivel aumentado de AMPc también producirá calasia del músculo liso de las vías aéreas.

El principal mecanismo celular de la inactivación de AMPc es una familia de isoenzimas denominada nucleótido fosfodiesterasa cíclica (PDE) que destruye el AMPc. Se sabe que hay once miembros en la familia PDE. Hasta ahora, se ha demostrado que la inhibición de la enzima PDE4 es particularmente eficaz en la inhibición de la liberación de mediadores inflamatorios y de la calasia del músculo liso de las vías aéreas. Por tanto, la enzima PDE4 ha sido una de las dianas de los fármacos de interés. La inhibición de la enzima PDE4 produce el aumento del nivel de AMPc, por tanto regula el nivel de TNFα para conseguir el tratamiento de la inflamación, así como del choque séptico, icorremia, choque por endotoxinas, choque hemático, síndrome de enfermedad séptica, lesión por reperfusión tras isquemia, infección por Mycobacterium malaria, meningitis, psoriasis, fallo cardíaco congestivo, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, tumor, enfermedad de trastorno autoinmune, infección oportunista en el SIDA, artritis reumática, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras enfermedades inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis 45 ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, eritema leproso nodoso, lesión por radiación, lesión pulmonar hiperóxica y similares, enfermedades infecciosas, enfermedades inmunes y otras enfermedades malignas.

Los inhibidores actuales de la enzima PDE4 muestran eficacia clínica sobre varias enfermedades inflamatorias que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , rinitis alérgica, dermatitis 50 alérgica, y similares. En modelos animales también muestra eficacia sobre varias enfermedades que incluyen artritis, icorremia y similares. Sin embargo, tienen reacciones adversas, tales como náuseas, vómitos y similares debido a que no inhiben específicamente la enzima PDE4 de manera que se ha limitado la práctica clínica de los mismos. Por lo tanto, es posible que inhibidores específicos de la enzima PDE4 reduzcan las reacciones adversas de un fármaco y mantengan su actividad antiinflamatoria.

El documento WO 01/34606 desvela derivados de la isoindolina y su utilización como inhibidores de la PDE4.

Descripción resumida 60 [0008] En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) , un estereoisómero, un enantiómero o un tautómero del mismo, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polimorfo del mismo o un solvato del mismo,

en la cual,

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, hidroxi, ciano, nitro y NR6R7 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo (alquileno) oxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo (alquileno) oxi opcionalmente sustituido y NR6R7 opcionalmente sustituido; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, (alquileno) cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (alquileno) oxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido (alquileno) oxi; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, C (O) R8 opcionalmente sustituido y SO2R8 opcionalmente sustituido, o R6 y R7 representan juntos 1, 4-butilideno opcionalmente sustituido, 1, 5-pentilideno opcionalmente sustituido, 1, 6-hexilideno opcionalmente sustituido o CH2CH2XCH2CH2 opcionalmente sustituido; en la cual X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR8; y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido.

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A-IV) con un compuesto de fórmula (A-VII) para en la cual,

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, hidroxi, ciano, nitro y NR6R7 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo (alquileno) oxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo (alquileno) oxi opcionalmente sustituido y NR6R7 opcionalmente sustituido; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, (alquileno) cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (alquileno) oxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido y arilo (alquileno) oxi opcionalmente sustituido; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, C (O) R8 opcionalmente sustituido y SO2R8 opcionalmente sustituido, o R6 y R7 representan juntos 1, 4-butilideno opcionalmente sustituido, 1, 5-pentilideno opcionalmente sustituido, 1, 6-hexilideno opcionalmente sustituido o CH2CH2XCH2CH2 opcionalmente sustituido, en la cual X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR8; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y opcionalmente sustituido alquilo.

En otro aspecto más, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) , un estereoisómero, un enantiómero o un tautómero... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , un estereoisómero, un enantiómero o un tautómero, o una mezcla de estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un polimorfo del mismo:

donde,

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, hidroxi, ciano, nitro y NR6R7 opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquil (alquilen) oxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilen) oxi opcionalmente sustituido y NR6R7 opcionalmente sustituido; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, (alquilen) cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil (alquilen) oxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido y aril (alquilen) oxi opcionalmente sustituido; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, C (O) R8 opcionalmente sustituido y SO2R8 opcionalmente sustituido, o R6 y R7 representan juntos 1, 4-butilideno opcionalmente sustituido, 1, 5-pentilideno opcionalmente sustituido, 1, 6-hexilideno opcionalmente sustituido o CH2CH2XCH2CH2 opcionalmente sustituido, donde X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR8; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido.

2. Un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, nitro, NH2, NHCH3, CH3C (O) NH, CH3CH2C (O) NH, CH3SO2NH y CICH2C (O) NH.

3. Un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 ó 2, donde R3 se selecciona entre alquilo C1-C8, y se selecciona 30 preferentemente entre el grupo que consiste en metilo, etilo y propilo.

4. Un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8 sustituido con halógeno y ariloxi C5-C12, y se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, propoxi y

benciloxi.

5. Un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido con halógeno, alquilo C1-C8 sustituido con (amino sustituido con alquilo C1-C8) y alquilo C1-C8 sustituido con heterocicloalquilo C3-C12, y preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, piperidilmetilo y morfolinilmetilo.

6. Un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

N- (5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1-il) acetamida, 1-amino-5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, (S) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1-il) acetamida, (R) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1-il) acetamida, 5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -1-nitro-5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, N- (5- (1- (3-metoxi-4-etoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1-il) acetamida,

N- (5- (1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1-il) acetamida, 5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, (S) -5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, (R) -5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, (S) -5- (1- (3-metoxi-4-etoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona,

(S) -5- (1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, 5- (1- (3-fenilmetoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, 5- (1- (3-fenilmetoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -1-nitro-5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, 5- (1- (3-fenilmetoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -1-amino-5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, N- (5- (1- (3-fenilmetoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1

il) acetamida, 5- (1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -1-nitro-5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, 5- (1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -1-amino-5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, 5- (1- (3-metoxi-4-etoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -1-nitro-5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, 5- (1- (3-metoxi-4-etoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -1-amino-5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona,

5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -1-metilamino-5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, 2-cloro-N- (5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dicetona-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1il) acetamida, N- (5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dicetona-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1il) metanosulfonamida,

(S) -1-amino-5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, (R) -1-amino-5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -5H-tiofen[3, 4-c]pirrol-4, 6-dicetona, N- (5- (1- (3-etoxi-4-difluorometoxifenil) 2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1il) acetamida, N- (5- (1- (3-etoxi-4-trifluorometoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1

il) acetamida, (S) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-difluorometoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1il) acetamida, (R) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-difluorometoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1il) acetamida,

(S) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-trifluorometoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1il) acetamida, (R) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-trifluorometoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1il) acetamida, N- (5- (1- (3-fenilmetoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dioxo-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1

il) propionamida, 2- (dimetilamino) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dicetona-5, 6-dihidro-4Htiofen[3, 4-c]pirrol-1-il) acetamida, 2- (dietilamino) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dicetona-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1-i l) acetamida,

2- (piperidil) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dicetona-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1-il) a cetamida y 2- (morfolinil) -N- (5- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil) -4, 6-dicetona-5, 6-dihidro-4H-tiofen[3, 4-c]pirrol-1il) acetamida.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) , que comprende hacer reaccionar un donde,

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, hidroxi, ciano, nitro y NR6R7 opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquil (alquilen) oxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilen) oxi opcionalmente sustituido y NR6R7 opcionalmente sustituido; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, (alquilen) cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil (alquilen) oxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido y aril (alquilen) oxi opcionalmente sustituido; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, C (O) R8 opcionalmente sustituido y SO2R8 opcionalmente sustituido, o R6 y R7 representan juntos 1, 4-butilideno opcionalmente sustituido, 1, 5-pentilideno opcionalmente sustituido, 1, 6-hexilideno opcionalmente sustituido o CH2CH2XCH2CH2 opcionalmente sustituido, donde X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR8; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido.

8. Procedimiento de la reivindicación 7, donde se añade una amina terciaria como catalizador en la reacción de un compuesto de fórmula (A-IV) con un compuesto de fórmula (A-VII) para obtener el compuesto de fórmula (I) , donde la amina terciaria se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinilpiridina y una mezcla de los mismos.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (B-lll) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B-II) con un compuesto de fórmula R11-Y, (R12) 2Yo Y-R13-Z para obtener el compuesto de fórmula (B-lll) ,

donde,

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, hidroxi, ciano, nitro y NR6R7 opcionalmente sustituido, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquil (alquilen) oxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilen) oxi opcionalmente sustituido y NR6R7 opcionalmente sustituido; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, (alquilen) cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (alquilen) oxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido y

aril (alquilen) oxi opcionalmente sustituido; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, C (O) R8 opcionalmente sustituido y SO2R8 opcionalmente sustituido, o R6 y R7 representan juntos 1, 4-butilideno opcionalmente sustituido, 1, 5-pentilideno opcionalmente sustituido, 1, 6-hexilideno opcionalmente sustituido o CH2CH2XCH2CH2 opcionalmente sustituido, donde X se 45 selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR8; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R11 en R11-Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C8, arilo C5-C12, C (O) R8 y S (O) 2R8, Y se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, OMs y OTs; R12 en (R12) 2Y se selecciona entre C (O) R8, e Y es O;

R13

en Y-R13-Z se selecciona entre el grupo que consiste en 1, 4-butilideno, 1, 5-pentilideno, 1, 6-hexilideno y CH2CH2XCH2CH2, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OMs y OTs, X representa O, S o NR8; R17 se selecciona entre el grupo que consiste en NH (alquilo C1-C8) , NH (arilo C5-C12) , NHC (O) R8, NHS (O) 2R8, piperidino, pirrolidinilo, y

donde X representa O, S o NR8.

10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, un estereoisómero, un enantiómero o un tautómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polimorfo del mismo o un solvato del mismo.

11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10 que comprende además al menos otro principio activo, opcionalmente donde el principio activo se selecciona del grupo que consiste en mostaza nitrogenada, aziridina, metil melamina, alquil sulfonato, nitrosourea, triazeno, folacina, análogo de la pirimidina, análogo de la purina, alcaloide de la vinca,

epipodofilotoxina, antibiótico, inhibidor de la topoisomerasa, vacuna anticáncer, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasum, azitromicina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, mesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, busulfan, actinomicina C, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carrubicina, clorambucilo,

cirolemicina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbacina, actinimicina D, clorhidrato de daunorrubicina, decitabina, docetaxel, doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, droloxifeno, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de esorrubicina, estramustina, etanidazol, etopósido, floxuridina, fluorouracilo, fluorocitabina, gemcitabina, clorhidrato de idarrubicina, ifosfamida, interleucina II, interferón α-2a, interferón α-2b, clorhidrato de irinotecan, letrozol, mercaptopurina, metotrexato, metropina, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, procarbazina,

tiotepa, vinblastina, vincristina, inhibidor de la angiogénesis, camptotecina, hexadecadrol, aspirina, acetaminofeno, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, corticoesteroide y corticosteroide adrenal.

12. Composición farmacéutica de la reivindicación 10 u 11 formulada como comprimido, solución, gránulo, parche,

ungüento, cápsula, aerosol o supositorio para administrarse por vía parenteral, transdérmica, a través de la mucosa, 30 nasal, bucal, sublingual u oral.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, un estereoisómero, un enantiómero o un tautómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polimorfo del mismo o un solvato del mismo para su uso en la reducción de la actividad de la enzima PDE4 y/o para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por la enzima PDE4.

14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en el cual las enfermedades o afecciones se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades o afecciones inflamatorias, enfermedades o afecciones infecciosas, enfermedades o afecciones inmunitarias y enfermedades o afecciones cancerosas, opcionalmente donde las 40 enfermedades o afecciones se seleccionan del grupo que consiste en carcinoma de cabeza, carcinoma tiroideo, cáncer de cuello, cáncer de ojo, cáncer de piel, cáncer oral, cáncer de la garganta, cáncer de esófago, cáncer de mama, cáncer de huesos, leucemia, mieloma, cáncer de pulmón, cáncer de colon, carcinoma del sigmoide, cáncer rectal, cáncer gástrico, cáncer prostático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer cerebral, cáncer intestinal, cáncer de corazón, carcinoma adrenal, cáncer del tejido subcutáneo, 45 cáncer de los ganglios linfáticos, melanoma maligno, glioma maligno, VIH, hepatitis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad de absorción ósea, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía crónica, dermatitis, enfermedad inflamatoria de la piel, dermatitis atópica, fibrosis quística, choque séptico, piemia, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de enfermedad séptica, lesión por reperfusión tras isquemia, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto de enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedad

autoinmunitaria, espondilitis reumatoide, síntoma de artritis (tal como artritis reumatoide u osteoartritis) , osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, eritema leproso nodoso de la lepra (ENL) , lesión por radiación, asma, lesión de pulmón de enriquecimiento de oxígeno, infecciones por microorganismos y síndrome de infección por microorganismos.

15. El compuesto para el uso de la reivindicación 13 ó 14, donde al sujeto que tiene necesidad del mismo se le administra una dosis unitaria de 0, 1 mg – 1000 mg de un compuesto de la fórmula (I) .

16. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en combinación con al menos otro principio

activo, seleccionándose el principio activo opcionalmente del grupo que consiste en mostaza nitrogenada, aziridina, metilmelamina, alquil sulfonato, nitrosourea, triazeno, folacina, análogo de la pirimidina, análogo de la purina, alcaloide de la vinca, epipodofilotoxina, antibiótico, inhibidor de la topoisomerasa, vacuna anticáncer, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida,

amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasum, azitromicina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, mesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, busulfan, actinomicina C, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carrubicina, clorambucilo, cirolemicina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbacina, actinimicina D, clorhidrato de daunorrubicina, decitabina, docetaxel, doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, droloxifeno,

clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de esorrubicina, estramustina, etanidazol, etopósido, floxuridina, fluorouracilo, fluorocitabina, gemcitabina, clorhidrato de idarrubicina, ifosfamida, interleucina II, interferón α-2a, interferón α-2b, clorhidrato de irinotecan, letrozol, mercaptopurina, metotrexato, metropina, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, procarbazina, tiotepa, vinblastina, vincristina, inhibidor de la angiogénesis, camptotecina, hexadecadrol, aspirina, acetaminofeno, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, corticoesteroide y corticosteroide adrenal,

donde el compuesto de fórmula (I) y el al menos otro principio activo se proporcionan en una forma adecuada para administración simultánea, concurrente, separada o secuencial.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción 10 • WO 0134606 A [0007]