Derivados de tienopirimidina como inhibidores de PI3K.

Compuesto que es una tienopirimidina de fórmula (I): **Fórmula**

en las que:

W representa un anillo tiofeno, R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) siguiente:

en la que A es un grupo de fórmula (IIb):

en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido; m es 0, 1 ó 2,

R3 es H o alquilo-C1-C6,

Ra se selecciona de entre R', halo, CN, C(O)NR'2, haloalquilo(C1-C6), SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'C(O)R', NR'C(O)OR', NR'C(O)NR'2, OR' y NR'2, en el que cada R' es independientemente tal como se ha definido anteriormente, y

R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de tienopirimidina como inhibidores de PI3K

Campo de la invención La presente invención se refiere a los compuestos indolil-tienopirimidina y a su utilización como inhibidores de la fosfatidil-inositol-3-quinasa (PI3K) .

Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol (en lo sucesivo abreviado como "FI") es uno de entre varios fosfolípidos presentes en las membranas celulares. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que el FI desempeña un papel importante en la transducción de señales intracelulares. A finales de los años 1980, se encontró que una FI3 quinasa (FI3Q) era un enzima que fosforilaba la posición 3 del anillo inositol del fosfatidilinositol (M. Whitman et al., Nature 332:644-646, 1988) .

Originalmente se consideraba que FI3Q era un único enzima, pero ahora se ha clarificado que existe una pluralidad de subtipos de FI3Q. Cada subtipo presenta su propio mecanismo de regulación de la actividad. Se han identificado tres clases principales de FI3Q basándose en su especificidad de sustrato in vitro (B. Vanhaesebroeck et al., Trends in Biochemical Sciences 22:267-272, 1997) . Los sustratos de las FI3Q de clase I son el FI, el 4-fosfonato de FI (FI4F) y el 4, 5-bifosfato de FI (FI (4, 5) F2) . Las FI3Q de clase I se dividen adicionalmente en dos grupos, clase Ia y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Entre las FI3Q de clase Ia se incluyen los subtipos PI3K p110a, p110β y p110d, que transmiten señales procedentes de los receptores acoplados a tirosina quinasa. La FI3Q de clase Ib incluye un subtipo p110γ activado por un receptor acoplado a proteína G. El FI y FI (4) P son conocidos como sustratos de las FI3K de clase II. Entre las FI3Q de clase II se incluyen los subtipos FI3Q C2a, C2β y C2γ, que se caracterizan porque contienen dominios C2 en el extremo C-terminal. El sustrato de las FI3Q de clase III únicamente es el FI.

En los subtipos de FI3Q, el subtipo de clase Ia ha sido el más extensivamente investigado hasta hoy. Los tres subtipos de clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 ó 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a residuos de tirosina fosforilados por receptores de factor de crecimiento con una actividad de tirosina quinasa o productos oncogénicos, induciendo de esta manera la actividad de FI3Q de la subunidad catalítica p110 que fosforila su sustrato lipídico. De esta manera, los subtipos de clase Ia se considera que se encuentran asociados a la proliferación celular y a la carcinogénesis, a los trastornos inmunológicos y a las condiciones con inflamación.

El documento WO nº 01/083456 describe una serie de derivados heteroarilo condensados que presentan actividad como inhibidores de la FI3Q y que suprimen el crecimiento de las células de cáncer.

Descripción resumida de la invención Ahora se ha encontrado que una serie de nuevos compuestos tienopirimidina presentan actividad como inhibidores de FI3Q. Los compuestos muestran selectividad para el subtipo p110δ de la FI3 quinasa, respecto a otras FI3Q de clases Ia y Ib. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención describe un compuesto que es una tienopirimidina de fórmula (I) :

en las que:

W representa un anillo tiofeno, R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) siguiente:

en la que A se selecciona de entre:

(a) un grupo seleccionado de entre homopiperazina, piperazina, piperidina, pirrolidina y azetidina, estando el grupo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre cicloalquilo C3-C10 que se encuentra no sustituido o sustituido, un anillo que contiene O que es tetrahidrofurano, tetrahidropirano u oxetano y que se encuentra no sustituido o sustituido, -NR'- (CR'2) r-X, en el que cada R' es independientemente H o alquilo C1-C6, r es 0 ó 1 y X se selecciona de entre cicloalquilo C3-C10 que se encuentra no sustituido o sustituido, un anillo que contiene O que es tetrahidrofurano, tetrahidropirano u oxetano y que se encuentra no sustituido o sustituido y un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, y en el que el grupo se encuentra sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes adicionales,

(b) un anillo heterocíclico nitrogenado saturado con 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O, estando el anillo fusionado con un segundo anillo seleccionado de entre un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos y un anillo carbocíclilco insaturado de 5 a 12 elementos, encontrándose no sustituido o sustituido el sistema anular heteropolicíclico,

(c) un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O y que comprende además unir dos átomos constituyentes del anillo, un grupo cabeza de puente seleccionado de entre - (CR'2) n- y - (CR'2) r-O- (CR'2) s-, en el que cada R' es tal como se ha definido anteriormente, n es 1, 2 ó 3, r es tal como se ha definido anteriormente y s es 0 ó 1, encontrándose las posiciones anulares restantes no sustituidas o sustituidas, y

(d) un grupo de fórmula (IIb) :

en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido,

m es 0, 1 ó 2, R3 es H o alquilo C1-C6; Ra se selecciona de entre R’, halo, CN, C (O) NR’2, halo (C1-C6) alquilo, SO2R’, SO2NR’2, NR’SO2R’, NR’C (O) R’, NR’C (O) OR’, NR’C (O) NR’2, OR’ y NR’2, en el que cada R’ es independientemente tal como se ha

definido anteriormente, y R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención proporciona un compuesto que es una tienopirimidina de fórmula (I) :

en la que: W representa un anillo tiofeno, R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) siguiente:

en la que A es un grupo de fórmula (IIb) :

en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12

elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido, m es 0, 1 ó 2, R3 es H o alquilo-C1-C6,

Ra

se selecciona de entre R’, halo, CN, C (O) NR’2, haloalquilo (C1-C6) , SO2R’, SO2NR’2, NR’SO2R’, NR’C (O) R’, NR’C (O) OR’, NR’C (O) NR’2, OR’ y NR’2, en el que cada R’ es independientemente tal como se ha definido anteriormente, y R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción detallada de la invención Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "fusionado" indica que dos anillos se encuentran unidos entre sí mediante un enlace común entre dos átomos anulares contiguos. El término "fusionado mediante espiro" indica que dos anillos se encuentran unidos mediante un único átomo de carbono común. La expresión "cabeza de puente" se refiere a un grupo de enlace, de uno o más átomos de longitud, que conecta dos átomos anulares no contiguos. En cada uno de estos tres casos el resultado es una estructura policíclica (típicamente bicíclica) .

En el caso de que cualquier grupo, anillo, sustituyente o fracción definido en la presente memoria se sustituya, 35 típicamente se sustituye con Z o R5 tal como se define posteriormente.

Un grupo alquilo C1-C6 es lineal o ramificado. Un grupo alquilo C1-C6 típicamente es un grupo alquilo C1-C4, por ejemplo un grupo metilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es una tienopirimidina de fórmula (I) :

en las que: W representa un anillo tiofeno, R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) siguiente:

en la que A es un grupo de fórmula (IIb) :

en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1

heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido; m es 0, 1 ó 2, R3 es H o alquilo-C1-C6,

Ra

se selecciona de entre R’, halo, CN, C (O) NR’2, haloalquilo (C1-C6) , SO2R’, SO2NR’2, NR’SO2R’, NR’C (O) R’, NR’C (O) OR’, NR’C (O) NR’2, OR’ y NR’2, en el que cada R’ es independientemente tal como se ha definido anteriormente, y R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la tienopirimidina es de fórmula (Ia) :

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la tienopirimidina es de fórmula (Ib) :

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es un grupo indolilo que se

encuentra no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de entre CN, halo, -C (O) NR2, haloalquilo- (C1-C6) , -SO2R, -SO2NR2, y un grupo heteroarilo de 5 elementos que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, en el que R es H o alquilo-C1-C6.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo de fórmula (IIb) se selecciona 15 de entre el grupo que consiste de:

6. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de entre: 6- (2, 7-Diaza-spiro[3.5]non-2-ilmetil) -2- (1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; 6- (2, 7-Diaza-spiro[3.5]non-2-ilmetil) -2- (5-fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; 6- (2, 7-Diaza-spiro[3.5]non-2-ilmetil) -2- (6-fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; 6- (2, 7-Diaza-spiro[3.5]non-7-ilmetil) -2- (6-fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; 6- (2, 8-Diaza-spiro[4.5]dec-8-ilmetil) -2- (6-fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; 6- (2, 7-Diaza-spiro[4.4]non-2-ilmetil) -2- (6-fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; 4-[2- (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidín-6-ilmetil]-1-oxa-4, 9-diaza-spiro[5.5]un-decano; 9-[2- (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidín-6-ilmetil]-1-oxa-4, 9-diaza-spiro[5.5]un-decano; 7-[2- (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidín-6-ilmetil]-2, 7-diazaspiro[3.5]nonán-1-ona; 6- (1, 8-Diaza-spiro[4.5]dec-8-ilmetil) -2- (5-fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; 2- (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -6- (7-metil-2, 7-diaza-spiro[3.5]non-2-ilmetil) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; 1-{2-[2- (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidín-6-ilmetil]-2, 7-diaza-spiro[3.5]non-7-il}-etanona; 2- (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -6- (7-metanosulfonil-2, 7-diaza-spiro[3.5]non-2-ilmetil) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; dimetilamida de ácido 2-[2- (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidín-6-ilmetil]-2, 7diazaspiro[3.5]nonán-7-carboxílico; metil-éster de ácido 2-[2- (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidín-6-ilmetil]-2, 7diazaspiro[3.5]nonán-7-carboxílico; 6- (6, 9-Diaza-spiro[4.5]dec-9-ilmetil) -2- (5-fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidina; y amida de ácido 2-[2- (5-Fluoro-1H-indol-4-il) -4-morfolín-4-il-tieno[3, 2-d]pirimidín-6-ilmetil]-2, 7-diazaspiro[3.5]nonán-7carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.