DERIVADOS DE TIAZOLES UTILES COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS.

Un compuesto cíclico de 5 miembros de fórmula:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP01/05540.

Solicitante: SUMITOMO PHARMACEUTICALS COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-8, DOSHOMACHI 2-CHOME, CHUO-KU,OSAKA-SHI, OSAKA 541-8510.

Inventor/es: FUJITA, HITOSHI, ANTOKU, FUJIO, FUJIWARA, NORIO, KAWAKAMI, HAJIME, SUGASAWA,TOSHINARI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D231/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D233/56 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
  • C07D277/42 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/421 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D263/48 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D277/42 C07D 277/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
  • C07D277/46 C07D 277/00 […] › por ácidos carboxílicos o sus análogos de azufre o nitrógeno.
  • C07D277/52 C07D 277/00 […] › a átomos de azufre, p. ej. sulfamidas.
  • C07D417/04 C07D 417/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/421 A61K 31/00 […] › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/4709 A61K 31/00 […] › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/498 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • C07D263/48 C07D 263/00 […] › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D277/42 C07D 277/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
  • C07D277/56 C07D 277/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D417/04 C07D 417/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de tiazoles útiles como agentes antiinflamatorios.

La presente invención se refiere a un compuesto cíclico de 5 miembros novedoso o una de sus sales, y a su uso clínico. Más concretamente, la presente invención se refiere a un compuesto cíclico de 5 miembros novedoso o una de sus sales, que se une in vivo a un sitio de unión específico de L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-fluorofenil)propil]serino-pirrolidinamida, e inhibe la infiltración por leucocitos tales como eosinófilos o linfocitos, por lo que resulta útil en el tratamiento de diferentes inflamaciones, y a una de sus composiciones farmacéuticas.

Se ha empleado un método para inducir una respuesta asmática inmediata (RAI) mediante inhalación de un alergeno en un paciente con asma atópica como modelo experimental para la fatiga respiratoria en el asma bronquial. Es decir, cuando un paciente con asma atópica inhala un alergeno, el paciente tiene una respuesta asmática (bronco-constricción) después de aproximadamente 20 minutos, y 2 horas adicionales después de eso, el síntoma vuelve al estado original. Luego, manteniendo en observación al paciente que tenía la respuesta asmática inmediata, se ha confirmado que aproximadamente la mitad de los pacientes que tienen respuesta asmática inmediata mostraron de nuevo una broncoconstricción de 6 a 10 horas después de eso, y se denominó respuesta asmática tardía (RAT) (véase, Booji-Noord, H, et al., J. Allergy Clin. Immunol., 48, 344-354, 1971). En la respuesta asmática tardía, la obstrucción bronquial se prolonga durante un largo período, y está acompañada de sobre-expansión pulmonar, pero esta respuesta es fuertemente suprimida por los corticosteroides. A partir de este hecho, se ha advertido que el asma bronquial anterior inducida por un alergeno es un modelo clínico importante para la fatiga respiratoria dependiente de esteroides de asma bronquial grave. La respuesta asmática inmediata ha sido considerada como alergia de tipo I inducida como resultado de una activación de los mastocitos por anticuerpos IgE, mientras que la respuesta asmática tardía ha sido considerada como una respuesta alérgica inducida por linfocitos T y eosinófilos (inflamación eosinofílica). Se ha aclarado que estas respuestas asmáticas inmediatas y respuestas asmáticas tardías son inducidas también en la rinitis alérgica o las dermatitis atópicas (véase., OKUDAIRA Hirokazu, medicina 34, págs. 200-203 (1997)). Además, se ha informado de eosinofilia broncoalveolar durante las reacciones asmáticas tardías inducidas por alergeno en un paciente con asma bronquial (véase, De Monchy, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis., 131, 373-376 (1985)). Del incremento de eosinófilos en la sangre periférica y el esputo de muchos pacientes con asma bronquial, la infiltración masiva de eosinófilos en el tejido pulmonar de un paciente fallecido por asma, y el depósito de proteína básica principal (PBP) en la pared bronquial y el tapón mucoso de los pacientes, que es una proteína tóxica para los tejidos derivada de los eosinófilos, se ha considerado que cierto producto derivado de eosinófilos juega un papel importante en la lesión epitelial bronquial que acompaña a la respuesta asmática tardía (véase, Filley, W.V., et al., Lancet. 2 (8288), 11-6 (1982)).

En la actualidad, el concepto de desarrollo de asma bronquial se ha considerado como una enfermedad inflamatoria crónica desde un simple espasmo bronquial reversible, y de acuerdo con este cambio de concepto, también se debería haber cambiado el método para su tratamiento. El Instituto Nacional de la Salud/Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre de los Estados Unidos (NIH/NHLBI) y la OMS anunciaron una Iniciativa Global para el Asma (GINA) para controlar y prevenir el asma en 1995, y ha constituido una pauta internacional para el tratamiento de un paciente con asma bronquial. Como se ha mencionado antes, hasta hace comparativamente poco, el asma bronquial se ha considerado una alergia de tipo 1 en la que participan anticuerpos IgE, y se ha desarrollado un medicamento para su tratamiento basándose en el papel de los mastocitos en el mecanismo de su patogenia. No obstante, en el momento actual, como se muestra en la opinión del NIH/NHLBI, el asma bronquial se sitúa como una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, y se considera que el asma bronquial es "una infección bronquial crónica infiltrativa eosinofílica desescamativa del epitelio" como inflamación de las vías respiratorias inducida por células inflamatorias que son principalmente eosinófilos/linfocitos T (véase, Miwa MISAWA, Folia Pharmacologica Japonica, 111, 193-194 (1998)). En la GINA anteriormente mencionada, se han empleado principalmente métodos convencionales en Europa y los Estados Unidos para el tratamiento del asma, y se utilizan corticosteroides inhalados como primera elección. De acuerdo con esta línea directriz, se establece una línea directriz para el tratamiento del asma que tiene corticosteroides inhalados como medicación básica en Japón (véase, bajo la dirección de Sohei MAKINO, Japanese Society of Allergology, Guide Line for Treatment of Allergic Diseases, págs. 3-65, Life Science Medica (1995)).

Se considera que los corticosteroides son el único remedio para el asma bronquial grave y la dermatitis atópica, pero exhiben sus potentes efectos así como efectos secundarios tales como hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, supresión inmunitaria, cataratas, trastornos mentales, atrofia cutánea, etc. Se han desarrollado corticosteroides inhalados con el fin de reducir tales efectos secundarios generalizados de los esteroides, pero es difícil probar que los corticosteroides administrados mediante inhalación no circulan por todo el organismo, y se teme que no se puedan erradicar los efectos secundarios inherentes de los corticosteroides. Recientemente, se ha informado de efectos secundarios de corticosteroides inhalados en Europa y los Estados Unidos, y la FDA de los Estados Unidos instruye para adjuntar una advertencia sobre el riesgo de los efectos secundarios de los corticosteroides inhalantes para el tratamiento del asma bronquial y los corticosteroides inhalantes nasales para el tratamiento de la rinitis alérgica (Konig, P., Allergol. Int., 49, 1-6 (2000)).

Como se ha mencionado antes, la infiltración por eosinófilos en la lesión juega un importante papel en el comienzo y la exacerbación de la respuesta tardía no sólo del asma bronquial sino también de la dermatitis alérgica o la rinitis. No obstante, suprimiendo la infiltración y la activación de los eosinófilos, únicamente los corticosteroides son remedios específicos para el tratamiento de las enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma bronquial, y en el campo clínico, se ha deseado desarrollar un agente anti-inflamatorio, que pueda ocupar el lugar de los corticosteroides, y tenga menos efectos secundarios y que también se pueda administrar oralmente. Por ejemplo, como prueba para desarrollar un agente para suprimir la inflamación eosinofílica, se han estudiado un anticuerpo neutralizador de interleucina 5 (anticuerpo de neutralización anti-IL-5), que induce la proliferación-diferenciación de las células precursoras eosinofílicas, la prolongación de la supervivencia de los eosinófilos maduros (véase, Garlisi, C.G., Pulm. Pharmacol. Ther., 12, 81-85 (1999)), un inhibidor de bajo peso molecular del Antígeno Muy Tardío de tipo 4 (VLA-4), que es un factor adherente que es específico de eosinófilos (véase, Haworth, D., et al., Br. J. Pharmacol., 126, 1751-1760 (1999)), un antagonista de bajo peso molecular contra CCR3, un receptor de eotaxina, que es una quimiocina que es específica de los eosinófilos e induce la migración de los eosinófilos (véase, Wells, T. N. C., et al., Inflammation Res., 48, 353-62, (1999)), pero no pueden ocupar todavía el lugar de los corticosteroides.

Por otra parte, se sabe que la L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-fluorofenil)propil]serino-pirrolidinamida exhibe un efecto inhibidor de la migración de eosinófilos (véanse, Sugasawa, T. y Morooka, S., Recent Advances in Cellular and Molecular Biology, 3, 223-227, Peeters Press, Leuven, Bélgica (1992), Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997), documento WO 98/26065). El sitio de unión específico in vivo de esta L-treo-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-[3-(4-nuorofenil)propil]serinopirrolidinamida es una proteína de membrana de tipo receptor y referida como proteína SMBS (SMBP) (véase, Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 267, 21244-21252 (1997), documento WO 98/26065).

Por lo tanto, si la migración de eosinófilos se puede inhibir mediante la...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto cíclico de 5 miembros de fórmula:


quaddonde el Anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina, quadm es 2 o 3, quadY3 es un enlace directo o un carbonilo, quadel número de R17 es 1 o 2, y los R17 se seleccionan independientemente entre un átomo de halógeno, un alcoxi C1-C4, un trifluorometoxi, un morfolino y un metilendioxi, quadel número de R18 es 1 o 2, y los R18 se seleccionan independientemente entre un átomo de halógeno, un alcoxi C1-C4, un trifluorometoxi y un hidroxi, quadR19 es alquilo C1-C4; alquilo C1-C4 que está sustituido con un hidroxi, un alcoxi C1-C4, un mono- o di-(alquil C1-C4)amino, un morfolino o un carboxi; un alquil(C1-C4)amino; o un alquil(C1-C4)amino que está sustituido con un hidroxi, un alcoxi C1-C4, un mono- o di-(alquil C1-C4)amino, un morfolino o un carboxi,

siempre que cuando Y3 sea un enlace directo, R19 no es metilo,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

2. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con la reivindicación 1, donde el Anillo A es un anillo de benceno, (i) Y3 es un enlace directo y R19 es alquilamino C1-C4, o (ii) Y3 es carbonilo y R19 es alquilo C1-C4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

3. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con la reivindicación 1, donde el Anillo A es un anillo de benceno, Y3 es un enlace directo y R19 es alquilamino C1-C4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

4. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con la reivindicación 1, donde R17 es morfolino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

5. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con la reivindicación 1, donde el Anillo A es un anillo de benceno, Y3 es un enlace directo, R19 es alquilamino C1-C4 y R17 es morfolino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

6. El compuesto cíclico de 5 miembros de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R18 es un átomo de flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

7. Un medicamento, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

8. Un inhibidor de la infiltración de leucocitos, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

9. Un agente para el tratamiento de la inflamación, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.

10. Un agente para el tratamiento de la inflamación autoinmunitaria o la inflamación alérgica, que comprende el compuesto cíclico de 5 miembros mostrado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus profármacos éster o amida.


 

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