Derivados de quinolina y sus composiciones farmacéuticas.

Compuesto de fórmula I

en forma de sal cristalina o solvato cristalino, en la que W es un grupo de fórmula

y A es acetato o xinafoato.

Derivados de quinolina y sus composiciones farmacéuticas La presente invención se refiere a sales cristalinas novedosas, a un procedimiento para su preparación y a su uso en composiciones farmacéuticas.

La solicitud de patente internacional WO 00/75114 da a conocer determinados derivados de quinolinona, incluyendo sal de maleato de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, y su uso como broncodilatadores agonistas β2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

La solicitud de patente internacional WO 05/110402 da a conocer medicamentos que comprenden combinaciones de glicopirrolato y determinados derivados de quinolinona y benzotiazolona para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

La solicitud de patente internacional WO 02/45703 da a conocer medicamentos que comprenden combinaciones de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona en forma libre, de sal y de solvato y corticosteroides en una razón molar de desde 100:1 hasta 1:300 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

La solicitud de patente internacional WO 04/87142 da a conocer determinados derivados de quinolinona y su uso como broncodilatadores agonistas β2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

Davies et al: “Indacacerol”, Drugs of the Future, vol. 30, n.º 12, 2005, páginas 1219-1224 dan a conocer (R) -5-[2 (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona y los resultados de determinados ensayos clínicos que implican su uso como broncodilatador.

La solicitud de patente internacional WO 06/128674 da a conocer medicamentos que comprenden combinaciones de determinados derivados de quinolinona, incluyendo (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxierhil]-8-hidroxi-1Hquinolin-2-ona, y determinados agonistas A2A, antagonistas A2B, antihistamínicos, inhibidores de caspasa, inhibidores de ENaC, antagonistas de LTB4, antagonistas de LTD4 e inhibidores de serina proteasa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

La solicitud de patente internacional WO 04/76422 da a conocer un procedimiento para preparar sales de (R) -5-[2 (5, 6-dietilindan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

en forma de sal cristalina o solvato cristalino, en la que W es un grupo de fórmula y A es acetato o xinafoato.

A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan más adelante, a menos que el contexto requiera lo contrario, debe entenderse que la palabra “comprender”, o variaciones tales como “comprende”

o “que comprende”, implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Compuestos preferidos de fórmula I, son compuestos de fórmula II

en la que A es acetato o xinafoato, concretamente acetato de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-il-amino) -1-hidroxietil]-8hidroxi-1H-quinolin-2-ona y xinafoato de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-il-amino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2ºna.

La forma libre de los compuestos de fórmula I, puede prepararse utilizando los procedimientos descritos en la solicitud de patente internacional WO 2000/075114, cuyo contenido se incorpora en el presente documento como referencia. Los compuestos de fórmula I, se preparan haciendo reaccionar la base libre con el ácido relevante, o de manera análoga tal como se describe en los ejemplos, utilizando procedimientos conocidos en la técnica para formar sales de adición de ácido a partir de aminas secundarias. Cuando A es acetato, las sales de acetato de la invención se preparan haciendo reaccionar la base libre con ácido acético, o de manera análoga tal como se describe en los ejemplos, utilizando procedimientos conocidos en la técnica para formar sales de adición de ácido acético a partir de aminas secundarias. Cuando A es xinafoato, las sales de xinafoato de la invención se preparan haciendo reaccionar la base libre con ácido 1-hidroxi-2-naftoico, o de manera análoga tal como se describe en los Ejemplos, utilizando procedimientos conocidos en la técnica para formar sales de adición de ácido 1-hidroxi-2-naftoico a partir de aminas secundarias.

En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición está en forma inhalable.

En un tercer aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar la base libre con el ácido relevante.

Por consiguiente, el procedimiento de la presente invención comprende:

(i) para la preparación de compuestos de fórmula I en la que A es acetato, hacer reaccionar la base libre con ácido acético; o

(ii) para la preparación de compuestos de fórmula I en la que A es xinafoato, hacer reaccionar la base libre con ácido 1-hidroxi-2-naftoico.

Los compuestos de fórmula I, denominados a continuación en el presente documento “agentes de la invención”, tienen buena actividad agonista del receptor adrenérgico β2, y son útiles como agentes farmacéuticos. La actividad agonista β2, el establecimiento de la acción y la duración de la acción de los agentes de la invención, pueden someterse a prueba utilizando el ensayo de tira traqueal de cobaya in vitro, según el procedimiento de R. A. Coleman y A. T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989) , 21 (1) , 71-86. La potencia de unión y selectividad por el receptor adrenérgico β2 con respecto al receptor adrenérgico β1, pueden medirse mediante un ensayo de unión de filtración clásico, según el procedimiento de Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (editor jefe) et al. , John Wiley & Son, Inc, 1998) , o por determinación de AMPc en células que expresan receptor adrenérgico β2 o β1, según el procedimiento de B. Januar y et al. , British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998) .

Los agentes de la invención comúnmente tienen un establecimiento rápido de acción y tienen una acción estimulante prolongada sobre el receptor adrenérgico β2. Éstos tienen normalmente valores de Ki (β2) del orden de 0, 1 a 1000 nM, duraciones de acción del orden de 1 a más de 12 horas, o incluso 24 horas, y tienen selectividades de unión por el receptor adrenérgico β2 con respecto al receptor adrenérgico β1, de 1, 5 a 500.

Con respecto a su actividad agonista β2, los agentes de la invención son adecuados para su uso en el tratamiento de cualquier estado que se previene o alivia mediante la activación del receptor adrenérgico β2. A la vista de su actividad agonista β2 selectiva de acción prolonga, los agentes de la invención son útiles en el relajamiento del músculo liso bronquial y el alivio de la broncoconstricción. El alivio de la broncoconstricción puede medirse en modelos tales como los modelos de pletismografía in vivo de Chong et al. , J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775 y modelos análogos. Por tanto, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. A la vista de su duración de acción prolongada, es posible administrar los agentes de la invención una vez al día en el tratamiento de tales enfermedades. En otro aspecto, los agentes de la invención muestran comúnmente características que indican una baja incidencia de efectos secundarios comúnmente encontrados con los agonistas β2, tales como taquicardia, temblor y nerviosismo, siendo por consiguiente tales agentes adecuados para usarse en el tratamiento a demanda (de rescate) , así como tratamiento profiláctico de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

La sal maleato correspondiente del compuesto de fórmula II, a saber maleato de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

en forma de sal cristalina o solvato cristalino, en la que W es un grupo de fórmula y A es acetato o xinafoato.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es acetato de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-8hidroxi-1H-quinolin-2-ona cristalino.

3. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene un fuerte pico de difracción (2θ) en el patrón de difracción de 10 rayos X del mismo a 4, 3º.

4. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene las siguientes líneas de difracción características (2θ) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 4, 3º, 8, 4º, 11, 4º, 15, 1º, 17, 0º, 18, 6º, 19, 1º, 19, 7º, 20, 5º, 22, 9º, 23, 3º, 23, 5º, 24, 6º, 25, 6º, 28, 9º y 30, 5º.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que es xinafoato de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-815 hidroxi-1H-quinolin-2-ona cristalino.

6. Compuesto según la reivindicación 5, que tiene un fuerte pico de difracción (2θ) en el patrón de difracción de rayos X del mismo a 4, 1º.

7. Compuesto según la reivindicación 5, que tiene las siguientes líneas de difracción características (2θ) en el patrón de difracción de rayos X del mismo: 4, 1º, 10, 0º, 12, 2º, 12, 9º, 18, 2º, 20, 9º y 25, 9º.

8. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en el que el principio activo es acetato de (R) -5-[2- (5, 6-dietilindan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona cristalino o xinafoato de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2ilamino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona cristalino.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 ó 9, que se presenta en forma inhalable.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además como principio activo una, dos, tres o más sustancias farmacológicas antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas/antialérgicas o antitusivas.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende además como principio activo uno o 30 ambos de furoato de mometasona y glicopirrolato.

13. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

14. Acetato de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona cristalino para su uso en el tratamiento del asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

15. Xinafoato de (R) -5-[2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona cristalino para su uso en el tratamiento del asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

16. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(i) para la preparación de compuestos de fórmula I en la que A es acetato, hacer reaccionar la base libre con ácido acético; o (ii) para la preparación de compuestos de fórmula I en la que A es xinafoato, hacer reaccionar la base libre con ácido 1-hidroxi-2-naftoico.