DERIVADOS DE QUINOLINA COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA.

Derivados de quinolina como inhibidores de fosfodiesterasa La presente invención se refiere a compuestos de quinolina, a procedimientos para su preparación, a intermedios útiles en estos procedimientos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. La invención también se refiere al uso de los compuestos de quinolina en terapia, por ejemplo como inhibidores de las fosftodiesterasas y/o para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, artritis reumatoide o rinitis alérgica. El documento WO 02/20489 A2 (Bristol-Myers-Squibb Company) divulga derivados de 4-aminoquinolina en los que el grupo 4-amino NR 4 R 5 puede representar un grupo amino acíclico en el que cada uno de R 4 y R 5 puede representar independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, etc.; NR 4 R 5 puede representar, como alternativa, un grupo heterocíclico alifático. Los compuestos se divulgan como inhibidores de la GMPc fosfodiesterasa, especialmente de tipo 5 (PDE5). El documento EP 0 480 052 (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) divulga 4-aminoquinolin-3-carboxamidas en las que el grupo 4-amino NHR 4 puede representar un grupo amino en el que R 4 representa fenilo, tetrahidronaftilo o naftilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, alcoxi, etc.; y el grupo 3-carboxamida CONR 2 R 3 representa un grupo carboxamida primario, secundario o terciario. Los compuestos se divulgan como inhibidores de la secreción de ácido gástrico y como agentes citoprotectores; también se divulga la inhibición de la ATPasa activada por H + y K + en las células de la pared gástrica. Es deseable descubrir nuevos compuestos que se unan a y, preferentemente, que inhiban la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE4). De acuerdo con la invención se proporciona una composición farmaceutica para administración inhalada que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que R 1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7(alquilo C1-4)- donde el cicloalquilo C3-7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O y OH; cicloalquilo C4-7 condensado con un anillo arilo; arilo o aril(alquilo C1-6)- donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquil C1-6-CONR 6 -, alquil C1-6-CO-, halógeno, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, alcoxi C1-6,-, alcoxi C1-6(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6-alcoxi C2-6-, alcoxi C1-6-carbonilo, -CN, R 4 R 5 NCO, R 7 R 8 N-, R 9 R 10 NCONR 11 -, HO(CH2)2-6O-, R 12 R 13 NSO2(CH2)m-, (4-morfolinil)-alcoxi C2-6, -NR 14 SO2-alquilo C1-6, ariloxi, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6), CO2H, R 21 R 22 N-(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6- CONR 23 (CH2)m-, arilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6); arilo condensado con un anillo cicloalquilo C4-7, en el que el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O; arilo condensado con un anillo heterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -COC-alquilo C1-4 y alquilo C1-4; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, aril-(alquilo C1-4), alcoxi C1-6, halógeno, alcoxi C1-6-CO; o heterociclilo opcionalmente condensado con un anillo arilo o heteroarilo; R 2 es hidrógeno o alquilo C1-6; 2 E08152215 30-12-2011   R 34 es: en la que R 3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, -NR 16 COR 15 , -NR 17 R 18 , - CO2R 24 , alcoxi C1-6-CONR 25 -, -CONR 26 R 27 , alcoxi C1-6, alquil C1-6-SO2NR 33 -, o un grupo que tiene una de la siguientes fórmulas; cicloalquilo C3-7; arilo o aril-(alquilo C1-6)-, en los que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, halógeno-, alcoxi C1-6-, -CO2R 28 , -CH2CO2H, -OH, arilo (opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6), heteroarilo, -CONR 29 R 30 , cicloalcoxi C3-7, cicloaquil C3-7-(alcoxi C1-6)-, -CF3; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)- en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o CONR 29 R 30 ; o heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, alquil C1- 6-CO-, cicloalquil C3-7-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4), alcoxi C1-6- CO-, aril-CO-, R 31 R 32 NCO-, alquil C1-6-SO2-, aril-SO2, heteroaril-SO2 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 o alquil C1-4-CONH-). El heterociclilo está unido al resto S(=O)n a través de un átomo de carbono. m es 0-6; n es 0, 1 ó 2; R 19 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 20 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno o alcoxi C1-6; R 4-18 , R 21-25 , R 28 y R 31-33 representan independientemente H, alquilo C1-6; R 26 y R 27 representan independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R 29 y R 30 representan independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH; R 7 y R 8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 9 y R 10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 17 y R 18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina; R 21 y R 22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 26 y R 27 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 29 y R 30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina; R 31 y R 32 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término alquilo se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, nbutilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere un grupo alquilo C1-4, por ejemplo metilo, etilo o isopropilo. Los citados grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, trifluorometilo. 3 E08152215 30-12-2011   Tal como se usa en la presente memoria, el término alcoxi se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi, prop-1-oxi, prop-2-oxi, but-1-oxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo metoxi o etoxi. Los grupos alcoxi citados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, trifluorometoxi. Tal como se usa en la presente memoria, el término cicloalquilo se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como mucho siete, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de cicloalquilo como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo un cicloalquilo C3-6, por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando se usa en la presente memoria, el término arilo se refiere a, a menos que se indique otra cosa, un sistema de anillo aromático carbocíclico mono- o bicíclico que contiene hasta 10 átomos de carbono en el sistema del anillo, por ejemplo fenilo o naftilo, opcionalmente condensado con un anillo cicloalquilo C4-7 o heterociclilo. Como se usan en la presente memoria, los términos anillo heteroarilo y heteroarilo se refieren a menos que se indique otra cosa, a un anillo aromático heterocíclico de cinco a siete miembros monocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. En un aspecto particular, tal anillo contiene 1-3 heteroátomos. Preferiblemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Las términos anillo heteroarilo y heteroarilo también se refieren a sistemas de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos condensados que contienen... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para administración inhalada que comprende un compuesto de fórmula (I) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R 1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7(alquilo C1-4)-, en el que el cicloalquilo C3-7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O y OH; cicloalquilo C4-7 condensado con un anillo arilo; arilo o aril(alquilo C1-6)-, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquil C1-6-CONR 6 -, alquil C1-6-CO-, halógeno, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, alcoxi C1-6-, alcoxi C1-6(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6-alcoxi C2-6-, alcoxi C1-6-carbonilo, -CN, R 4 R 5 NCO, R 7 R 8 N-, R 9 R 10 NCONR 11 -, HO(CH2)2-6O-, R 12 R 13 NSO2(CH2)m-, (4-morfolinil)-alcoxi C2-6, -NR 14 SO2-alquilo C1-6, ariloxi, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6), CO2H, R 21 R 22 N-(alquilo C1-4)-, alcoxi C1-6- CONR 23 (CH2)m-, arilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-6); arilo condensado con un anillo cicloalquilo C4-7, en el que el anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O; arilo condensado con un anillo heterociclilo, en el que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -COC-alquilo C1-4 y alquilo C1-4; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, aril-(alquilo C1-4), alcoxi C1-6, halógeno, alcoxi C1-6-CO; o heterociclilo opcionalmente condensado con un anillo arilo o heteroarilo; R 2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 34 es hidrógeno o un grupo de fórmula: en la que R 3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -NR 16 COR 15 , - NR 17 R 18 , -CO2R 24 , alcoxi C1-6-CONR 25 -, -CONR 26 R 27 , alcoxi C1-6, alquil C1-6-SO2NR 33 -, o un grupo que tiene una de la siguientes fórmulas; 142   cicloalquilo C3-7; arilo o aril-(alquilo C1-6)-, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, halógeno-, alcoxi C1-6-, -CO2R 28 , -CH2CO2H, -OH, arilo (opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6), heteroarilo, -CONR 29 R 30 , cicloalcoxi C3-7, cicloaquil C3-7-(alcoxi C1-6)-, - CF3; heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-6)-, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 o CONR 29 R 30 ; o heterociclilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6-, alquil C1-6-CO-, cicloalquil C3-7-CO-, heteroaril-CO- (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4), alcoxi C1-6-CO-, aril-CO-, R 31 R 32 NCO-, alquil C1-6-SO2-, aril-SO2, heteroaril-SO2 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 o alquil C1-4-CONH-). El heterociclilo está unido al resto S(=O)n a través de un átomo de carbono. m es 0-6; n es 0, 1 ó 2; R 19 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 20 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno o alcoxi C1-6; R 4-18 , R 21-25 , R 28 y R 31-33 representan independientemente H, alquilo C1-6; R 26 y R 27 representan independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R 29 y R 30 representan independientemente H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH; R 7 y R 8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 9 y R 10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 17 y R 18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina; R 21 y R 22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 26 y R 27 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo; R 29 y R 30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo tal como morfolina; R 31 y R 32 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclilo. 2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es: 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida 3. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-2 que es un polvo seco. 4. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-3 que además comprende un antagonista muscarínico. 5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el antagonista muscarínico es bromuro de ipatropio, bromuro de oxitropio o bromuro de tiotropio 6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el antagonista muscarínico es bromuro de tiotropio. 7. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-6, que además comprende un agonista ß2 adrenoreceptor. 8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que el agonista ß adrenoreceptor es un agonista ß2 143   adrenoreceptor de acción prolongada. 9. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. 10. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-9 para el tratamiento de la EPOC. 11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 para el tratamiento del asma. 144