Derivados de quinolina como agentes antibacterianos.

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana,

siendodicho compuesto un compuesto de fórmula (Ia) y (Ib)**Fórmula**

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, unaforma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo,en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo,alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;

p es un entero igual a 1, 2 o 3;

R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, mercapto, alquiloxilo opcionalmente sustituido con amino o mono- o di(alquil)amino oun radical de fórmula **Fórmula**

Derivados de quinolina como agentes antibacterianos La presente invención se refiere al uso de derivados de quinolina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.

La resistencia a agentes antibióticos de primera línea es un problema emergente. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus 10 aureus resistente a meticilina y salmonelas multirresistentes.

Las consecuencias de la resistencia a agentes antibióticos son graves. Las infecciones causadas por microbios resistentes no responden al tratamiento, dando como resultado una enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Los fracasos de tratamiento conducen también a periodos de infectividad más largos, que aumentan el número de personas infectadas en movimiento en la sociedad y por tanto exponen la población general al riesgo de contraer una infección de cepa resistente.

Los hospitales son un componente crítico del problema de resistencia antimicrobiana en el mundo. La combinación de pacientes altamente sensibles, uso antimicrobiano intenso y prolongado y la infección cruzada ha dado como resultado 20 infecciones con patógenos bacterianos altamente resistentes.

La automedicación con antimicrobianos es otro factor importante que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, a menudo se dosifican inadecuadamente y pueden no contener cantidades adecuadas de fármaco activo.

El cumplimiento del paciente con el tratamiento recomendado es otro problema importante. Los pacientes olvidan tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando empiezan a sentirse mejor o pueden ser incapaces de proporcionar una tanda completa, creando así un entorno ideal para que los microbios se adapten en lugar de destruirse.

Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los facultativos se enfrentan a infecciones para las que no hay una terapia eficaz. La morbilidad, mortalidad y costes financieros de dichas infecciones imponen una carga creciente para los sistemas sanitarios en todo el mundo.

Por lo tanto, existe una gran necesidad de nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente para 35 el tratamiento de infecciones causadas por cepas resistentes.

Las quinolinas sustituidas se han dado a conocer ya en el documento US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para tratar infecciones resistentes a antibióticos y en el documento WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.

Los documentos WO 2004/011436, WO 2005/070924, WO 2005/070430 y WO 2005/075428 dan a conocer derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra micobacterias, en particular contra Mycobacterium tuberculosis. Se describe un compuesto particular de estos derivados de quinolina sustituidos en Science (2005) , 307, 223-227.

Ninguna de estas publicaciones da a conocer el uso de los presentes derivados de quinolina sustituidos según esta invención.

Sumario de la invención 50 La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (Ia) y (Ib)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo, 5 en la que:

R1

es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di (Ar) alquilo;

p es un entero igual a 1, 2 o 3;

R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, mercapto, alquiloxilo opcionalmente sustituido con amino o mono- o di (alquil) amino o un radical de fórmula en la que Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 o 2 y las líneas de puntos representan un enlace opcional, alquiloxialquiloxilo, alquiltio, mono- o di (alquil) amino en los que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de alquiloxilo o Ar o Het o morfolinilo o 2

oxopirrolidinilo, Ar, Het o un radical de fórmula en la que Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10, t es un entero igual a 1 o 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; 25 R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; 30 X es un enlace directo o CH2; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos, e incluyendo el N al que están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, 35 piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo; R6 es hidrógeno o un radical de fórmula en la que s es un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; r es un entero igual a 1, 2, 3, 4 o 5 y R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di (Ar) alquilo; 5

o dos radicales R11 adyacentes pueden tomarse conjuntamente, formando junto con el anillo de fenilo al que están unidos un naftilo;

R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;

R8 es hidrógeno o alquilo;

R9 es oxo; o R8 y R9 forman conjuntamente el radical -CH=CH-N=;

R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- o di (alquil) aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O) -, Ar-C (=O) -;

alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en los que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo u oxo;

Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo y tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxilo, halogenoalcoxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2, 3- dihidrobenzo[1, 4]dioxinilo o benzo[1, 3]dioxolilo; pudiendo estar sustituido cada heterociclo monocíclico y bicíclico en un átomo de carbono con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente del grupo de halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;

halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y

halogenoalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en los que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, en 45 los que el radical puede estar dispuesto también en posición 4 del anillo de quinolina; y a condición de que la infección bacteriana sea distinta de una infección micobacteriana.

La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana a condición que la infección bacteriana sea distinta de una infección micobacteriana, en un mamífero, en particular un mamífero de sangre caliente, más en particular un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención al mamífero.

Los compuestos según la fórmula (Ia) y (Ib) están interrelacionados en que, por ejemplo, un compuesto según la fórmula (Ib) , con R8 igual a oxo, es el equivalente tautomérico de un compuesto según la fórmula (Ia) con R2 igual a hidroxilo (tautomería ceto-enol) .

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1. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (Ia) y (Ib)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo, en la que:

R1

es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, 15 alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di (Ar) alquilo;

p es un entero igual a 1, 2 o 3;

R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, mercapto, alquiloxilo opcionalmente sustituido con amino o mono- o di (alquil) amino o 20 un radical de fórmula en la que Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 o 2 y las líneas de puntos representan un enlace opcional, alquiloxialquiloxilo, alquiltio, mono- o di (alquil) amino en los que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de alquiloxilo o Ar o Het o morfolinilo o 2ºxopirrolidinilo, Ar, Het o un radical de fórmula en la que Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10, t es un entero igual a 1 o 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional;

R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;

q es un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;

X es un enlace directo o CH2; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o

R4 y R5 juntos, e incluyendo el N al que están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de imidazolilo,

piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo;

R6 es hidrógeno o un radical de fórmula en la que s es un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; r es un entero igual a 1, 2, 3, 4 o 5 y R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di (Ar) alquilo;

o dos radicales R11 adyacentes pueden tomarse conjuntamente, formando junto con el anillo de fenilo al que están unidos un naftilo;

R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;

R8 es hidrógeno o alquilo;

R9 es oxo; o R8 y R9 forman conjuntamente el radical -CH=CH-N=;

R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono- o di (alquil) aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O) -, Ar-C (=O) -;

alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o es un radical

hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en los que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo u oxo;

Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo y tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxilo, halogenoalcoxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo,

imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2, 3- dihidrobenzo[1, 4]dioxinilo o benzo[1, 3]dioxolilo; pudiendo estar sustituido cada heterociclo monocíclico y bicíclico en un átomo de carbono con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionado independientemente 50 cada sustituyente del grupo de halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;

halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y

halogenoalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un 55

radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en los que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, en los que el radical

puede estar dispuesto también en posición 4 del anillo de quinolina; y a condición de que la infección bacteriana sea distinta de una infección micobacteriana.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, halógeno o Het.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que R1 es halógeno.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que p es igual a 1.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es alquiloxilo, Het, Ar, mono- o di (alquil) amino, en los que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Ar, un radical de fórmula

en la que Z es N-R10 y t es un entero igual a 2, alquiloxilo sustituido con amino o mono- o di (alquil) amino o un radical de fórmula en la que Z es CH2 y t es un entero igual a 2.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que R2 es alquiloxilo.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es naftilo, fenilo o Het, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que R3 es naftilo, fenilo, 3, 5-dihalogenofenilo, tienilo, furanilo o benzofuranilo.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que q es igual a 1.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 y R5 son independientemente cada uno 40 alquilo.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R6 es bencilo o fenilo.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R7 es hidrógeno. 45

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es un enlace directo.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que X es CH2.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto es un compuesto según la fórmula (Ia) .

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la infección bacteriana es una infección por 5 una bacteria grampositiva.

17. Una combinación de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos, a condición de que el uno o más de otros agentes antibacterianos sean distintos de agentes antimicobacterianos, en la que la combinación es para uso en el

tratamiento de una infección bacteriana, a condición de que la infección bacteriana sea distinta de una infección micobacteriana.

18. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos, a condición de que el uno o más de otros agentes antibacterianos sean distintos de agentes antimicobacterianos, en la que la combinación es para uso en el tratamiento de una infección bacteriana, a condición de que la infección bacteriana sea distinta de una infección micobacteriana.

19. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana, a condición de que la infección bacteriana sea distinta de una infección micobacteriana.

20. Un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos, a condición de que el uno o más de otros agentes antibacterianos sea distinto de agentes antimicobacterianos, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana, a condición de que la infección bacteriana sea distinta de una infección micobacteriana.

21. Un compuesto seleccionado de 30

o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, combinación según la reivindicación 17, composición según la reivindicación 18, compuesto según la reivindicación 19 o producto según la reivindicación 20, en los que la infección bacteriana es una infección por estafilococos, enterococos o estreptococos.

23. Uso, combinación, composición, compuesto o producto según la reivindicación 22, en los que la infección bacteriana 45 es una infección por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , estafilococos negativos de coagulasa resistentes a meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina o Enterococcus faecium multirresistente.

24. Uso, combinación, composición, compuesto o producto según la reivindicación 23, en los que la infección bacteriana es una infección por Staphylococcus aureus o Streptococcus pneumoniae.

25. Uso, combinación, composición, compuesto o producto según la reivindicación 24, en los que la infección bacteriana es una infección por Staphylococcus aureus (MRSA) .