Derivados de quinolina como agentes antibacterianos.

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacterianaprovocada por estafilococos,

enterococos o estreptococos, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo,una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido delmismo, en la que:

R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo,alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;

p es un número entero igual a 1, 2 ó 3;

s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4.

Derivados de quinolina como agentes antibacterianos La presente invención se refiere al uso de derivados de quinolina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.

La resistencia a agentes antibióticos de primera línea es un problema emergente. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus 10 aureus resistente a meticilina, salmonela multirresistente.

Las consecuencias de la resistencia a agentes antibióticos son graves. Las infecciones provocadas por microbios resistentes no responden al tratamiento, dando como resultado enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Los fracasos en el tratamiento también conducen a periodos más largos de infectividad, lo que aumenta los números de personas infectadas que se mueven en la comunidad y exponiendo así a la población general al riesgo de contraer una infección con una cepa resistente. Los hospitales son un componente crítico del problema de resistencia antimicrobiana en todo el mundo. La combinación de pacientes altamente susceptibles, el uso prolongado e intensivo de antimicrobianos y la infección cruzada han dado como resultado infecciones con patógenos bacterianos altamente resistentes.

La automedicación con antimicrobianos es otro factor principal que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden no ser necesarios, a menudo se dosifican inadecuadamente o pueden no contener cantidades adecuadas de principio activo.

El cumplimiento del paciente con el tratamiento recomendado es otro problema principal. Los pacientes se olvidan de tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando empiezan a sentirse mejor o pueden no ser capaces de completar un ciclo completo, creando de esa manera un entorno ideal para que los microbios se adapten en lugar de destruirlos.

Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los médicos se enfrentan a infecciones para las que no existe terapia eficaz. La morbimortalidad y los costes financieros de tales infecciones suponen una carga creciente para los sistemas de atención sanitaria en todo el mundo.

Por tanto, existe una alta necesidad de nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente para 35 el tratamiento de infecciones provocadas por cepas resistentes.

Ya se dieron a conocer quinolinas sustituidas en el documento US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para el tratamiento de infecciones resistentes a antibióticos y en el documento WO 00/34265 para la inhibición del crecimiento de microorganismos bacterianos.

Los documentos WO 2004/011436, WO 2005/070924, WO 2005/070430 y WO 2005/075428 dan a conocer derivados de quinolina sustituida que tienen actividad contra micobacterias, en particular contra Mycobacterium tuberculosis. Un compuesto particular de estos derivados de quinolina sustituida se describe en Science (2005) , 307, 223-227.

Ninguna de estas publicaciones da a conocer el uso de los presentes derivados de quinolina sustituida según esta invención.

Sumario de la invención 50 La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana provocada por estafilococos, enterococos o estreptococos, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (I) una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo, en la que:

R1

es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di (Ar) alquilo;

p es un número entero igual a 1, 2 ó 3;

s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R2 es hidrógeno; halo; alquilo; hidroxilo; mercapto; alquiloxilo opcionalmente sustituido con amino o mono o di (alquil) amino o un radical de fórmula en la que Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8 y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxilo; alquiltio; mono o 15 di (alquil) amino en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cado uno seleccionado independientemente de alquiloxilo o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de en la que Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la línea de puntos representa un enlace opcional;

R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;

q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxilo, amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;

R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di (Ar) alquilo;

o dos radicales R6 vecinos pueden tomarse juntos para formar junto con el anillo de fenilo al que están unidos un naftilo;

r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y

R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;

R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono o di (alquil) aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O) - o Ar-C (=O) -;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo u oxo;

Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxinilo o benzo[1, 3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de halo, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;

halo es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo y

haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halo;

siempre que cuando el radical se coloca en la posición 3 del resto quinolina, R7 se coloca en la posición 4 del resto quinolina y R2 se coloca en la posición 2 del resto quinolina y representa hidrógeno, hidroxilo,

mercapto, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiltio, mono o di (alquil) amino o un radical de fórmula en la que 15 Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo;

entonces s es 1, 2, 3 ó 4.

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1. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana provocada por estafilococos, enterococos o estreptococos, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (I)

una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del 10 mismo, en la que:

R1

es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di (Ar) alquilo;

p es un número entero igual a 1, 2 ó 3;

s es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;

R2

es hidrógeno; halo; alquilo; hidroxilo; mercapto; alquiloxilo opcionalmente sustituido con amino o mono o di (alquil) amino o un radical de fórmula en la que Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8 y t es un número entero igual a 1 ó 2 y la línea de puntos representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxilo; alquiltio; mono o di (alquil) amino en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de alquiloxilo o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de fórmula en la que Z es CH2, CH-R8, O, S, N-R8; t es un número entero igual a 1 ó 2; y la 25 línea de puntos representa un enlace opcional;

R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;

q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; 30 R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al que están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo,

triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, estando cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxilo, amino, mono o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;

R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo 40 o di (Ar) alquilo; o dos radicales R6 vecinos pueden tomarse juntos para formar junto con el anillo de fenilo al que están unidos un naftilo;

r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y

R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;

R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono o di (alquil) aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con 50 uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O) - o Ar-C (=O) -;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquiloxilo u oxo;

Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono o dialquilaminocarbonilo;

Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,

benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxinilo o benzo[1, 3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de halo, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;

halo es un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, bromo y yodo y

haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halo;

siempre que cuando el radical se coloca en la posición 3 del resto quinolina, R7 se coloca en la posición 4 del resto quinolina y R2 se coloca en la posición 2 del resto quinolina y representa hidrógeno, hidroxilo,

mercapto, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiltio, mono o di (alquil) amino o un radical de fórmula en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; entonces s es 1, 2, 3 ó 4.

2. Uso según la reivindicación 1, siempre que el radical en el compuesto de fórmula (I) no se coloque en la posición 3 del resto quinolina.

3. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo R1 hidrógeno o halo.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo p igual a 1.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo R2 hidrógeno o halo.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo R3 naftilo opcionalmente sustituido o fenilo 45 opcionalmente sustituido.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo q igual a 1 ó 3.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo R4 y R5 cado uno independientemente alquilo C1-6.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo R6 hidrógeno.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo R7 hidrógeno o alquilo.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo s un número entero igual a 0 ó 1. 10

12. Combinación de (a) un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y (b) uno o más otros agentes antibacterianos siempre que el uno o más otros agentes antibacterianos sean distintos de agentes antimicobacterianos, siendo la combinación para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana provocada por estafilococos, enterococos o estreptococos.

13. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y (b) uno o más otros agentes antibacterianos siempre que el uno o más otros agentes antibacterianos sean distintos de agentes antimicobacterianos, siendo la composición para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana provocada por estafilococos, enterococos o estreptococos.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana provocada por estafilococos, enterococos o estreptococos.

15. Producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y (b) uno o más otros agentes antibacterianos siempre que el uno o más otros agentes antibacterianos sean distintos de agentes antimicobacterianos, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana provocada por estafilococos, enterococos o estreptococos.

16. Procedimiento para la preparación de un compuesto seleccionado de:

ó

procedimiento que comprende la reacción de los siguientes productos intermedios respectivos:

con una amina primaria o secundaria HN (CH3) 2 en presencia de un catalizador adecuado, opcionalmente en presencia de un segundo catalizador, en presencia de un ligando adecuado, un disolvente adecuado y en presencia de CO y H2 (a presión) a temperatura elevada.

17. Compuesto seleccionado de ó

o una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo.

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, combinación según la reivindicación 2, composición según la reivindicación 13, compuesto según la reivindicación 14 o producto según la reivindicación 15, siendo la infección bacteriana una infección con Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) , estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina (SCNRM) , Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina o Enterococcus faecium multirresistente.

19. Uso, combinación, composición, compuesto o producto según la reivindicación 18, siendo la infección bacteriana una infección con Staphylococcus aureus o Streptococcus pneumoniae.

20. Uso, combinación, composición, compuesto o producto según la reivindicación 19, siendo la infección bacteriana una infección con Staphylococcus aureus (SARM) .