DERIVADOS DE QUINAZOLINAS.

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas: ** ver fórmulas** en las cuales X es OH;

m es 2 ó 3: cada R1 es R5O, en el que R5 es alquilo (C1-C4); en el que el resto alquilo en R5O está sustituido con R6O, en el que R6 es hidrógeno o R5 y el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina

Derivados de quinazolinas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos intermedios que pueden ser usados para producir derivados de 4-(fenilamino sustituido)quinazolinas que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, como el cáncer en mamíferos.

Muchos de los actuales regímenes de tratamiento para el cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis de DNA. Estos compuestos generalmente son tóxicos para las células, pero su efecto tóxico sobre las células tumorales que se dividen rápidamente puede ser ventajoso. Han sido exploradas concepciones alternativas para agentes anti-cancerígenos que actúan mediante mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis de DNA, con el fin de mejorar la selectividad de la acción contra las células cancerígenas.

Es conocido que una célula se puede hacer cancerosa por medio de la transformación de una parte de su DNA en un oncogen (es decir, genes que, tras una activación, conducen a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de provocar la transformación celular. Alternativamente, la sobreexpresión foto-oncogénica de tirosina quinasas normal puede dar lugar también a trastornos proliferativos, que dan lugar a veces a un fenotipo maligno.

Las tirosina quinasas receptoras son enzimas grandes que expanden la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio de transmembrana y una parte intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar residuos específicos de tirosina en proteínas y, por tanto, ejercer una influencia sobre la proliferación celular. Es conocido que estas quinasas con frecuencia son aberrantemente expresadas en cánceres humanos comunes como el cáncer de mamas, cáncer gastrointestinal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia y cáncer de ovarios, bronquial o de páncreas. Se ha mostrado también que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que poseía actividad de tirosina quinasa, es mutado y/o sobreexpresado en muchos cánceres humanos como tumores de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, de mamas, de cráneo y cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides.

Consecuentemente, se ha reconocido que los inhibidores de tirosina quinasas receptoras son útiles como inhibidores selectivos para el crecimiento de células cancerígenas de mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosina quinasa, atenúa selectivamente el crecimiento de ratones con nudos atímicos de carcinoma de mamas humano trasplantado que expresa tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pero sin ningún efecto sobre el crecimiento de otro carcinoma que no exprese el factor EGF.

Se ha mostrado también que otros diversos compuestos, como los derivados de estireno, poseen también propiedades inhibidoras tirosina quinasa. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes Europeas, a saber, EP 0.566.226 A1, EP 0.602.851 A1, EP 0.635.507 A1, EP 0.635.498 A1 y EP 0.520.722 A1 han desvelado que ciertos derivados de quinazolinas poseen propiedades anti-cancerígenas que resultan de sus propiedades inhibidoras de tirosina quinasa. También, la publicación PCT WO 92/20642 desvela compuestos de arilo y heteroarilo bis-mono- y bi-cíclicos como inhibidores de tirosina quinasa.

Aunque los compuestos anti-cancerígenos anteriormente descritos contribuyen significativamente a la técnica, hay una búsqueda continuada en este campo de la técnica de productos farmacéuticos anti-cancerígenos mejorados.

El documento EP-A-0.790.986, que se corresponde con el documento WO 96/15118, está comprendido dentro del estado de la técnica de acuerdo con el artículo 54 (3) de la EPC (convenio de la patente Europea). Basándose en la descripción proporcionada en la solicitud con prioridad anterior GB 94228866.5, el documento EP-A-0.790.986 desvela un amplio género de compuestos intermedios (representados por la fórmula II en el mismo) para la preparación de derivados de anilina (representados por la fórmula I en el mismo).

Sumario de la invención

Esta invención se dirige a compuestos de fórmula:

en la cual

X es OH;

m es 2 ó 3:

cada R₁ es R₅O, en el que R₅ es alquilo (C₁-C₄); en el que el resto alquilo en R₅O está sustituido con R₆O, en el que R₆ es hidrógeno o R₅ y el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.

La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(metoxi-etoxi)-quinazolina, que comprende tratar el compuesto que tiene la estructura:

en la que m es 2 y cada R₁ es metoxi-etoxi, con cloruro de oxalilo en presencia de CHCl₃ y DMF.

Se describe en la presente memoria descriptiva un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula

en la cual

m es 1, 2 ó 3;

cada R¹ se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, hidroxiamino, carboxi, alcoxi (C₁-C₄)-carbonilo, nitro, guanidino, ureido, carbamoilo, ciano, trifluorometilo, (A⁶)₂-N-carbonilo y fenil-W-alquilo en el que W se selecciona entre un enlace sencillo, O, S y NH;

o cada R¹ se selecciona independientemente entre ciano-alquilo (C₁-C₄) y R⁹ en el que R⁹ se selecciona entre el grupo que consiste en R⁵, R⁵O, (R⁶)₂N, R⁷C(=O), R⁵ONH, A y R⁵Y; en que R⁵ es alquilo (C₁-C₄); R⁶ hidrógeno o R⁵ en que los R⁵ son iguales o diferentes; R⁷ es R⁵, R⁵O o(R⁶)₂N; A se selecciona entre piperidino, morfolino, pirrolidino y 4-R⁶-piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, 4-pirido-1-ilo, carboxi-alquilo (C₁-C₄), fenoxi, fenilo, fenilsulfanilo, alquenilo (C₂-C₄), (R⁶)₂-N-carbonil-alquilo (C₁-C₄); e Y se selecciona entre S, SO SO₂; los restos alquilos en (R⁶)₂N están opcionalmente sustituidos con halo o R⁹ en el que R⁹ es como se definió anteriormente y los restos alquilos en R⁵ y R⁵O están opcionalmente sustituidos con halo, R⁶O o R⁹ en los que R⁹ y R⁶ son como se definieron anteriormente y en los que los grupos resultantes están opcionalmente sustituidos con halo o R⁹ con la condición de que un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y otro heteroátomos no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono y con la condición adicional de que no más de tres unidades "A⁹" pueden comprender R¹;

o cada R¹ se selecciona independientemente entre R⁶-sulfonilamino, ftalimido-alquil (C₁-C₄)-sulfonilamino, benzamido, bencenosulfonilamino, 3-fenilureido, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo y R¹⁰-alcanoil (C₂-C₄)-amino en el que R¹⁰ se selecciona entre halo, R⁶O, alcanoiloxi (C₂-C₄), R⁷C (=O) y (R⁶)₂N; y en que dicho sustituyente benzamido o bencenosulfonilamino o fenilo o fenoxi o anilino o fenilsulfanilo o cualesquiera dos R tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos comprenden un anillo de 5-8 miembros que comprende al menos uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno; y en el que los grupos alquilos y partes de alquilo de los grupos alcoxi o alquilamino pueden ser de cadena lineal o, si están comprendidos por al menos tres átomos de carbono, pueden ser ramificados o cíclicos;

R² se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C₁-C₅) opcionalmente sustituido;

n es 1 ó 2 y cada R² se selecciona...

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas:

en las cuales

X es OH;

m es 2 ó 3:

cada R₁ es R₅O, en el que R₅ es alquilo (C₁-C₄); en el que el resto alquilo en R₅O está sustituido con R₆O, en el que R₆ es hidrógeno o R₅ y el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

en las que X es OH y R₁ y m son como se definieron anteriormente.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que m es 2.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que cada R₁ es 2-metoxi-etoxi.

6. Un procedimiento para preparar el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, que comprende tratar el compuesto que tiene la estructura:

en la que m es 2 y cada R₁ es 2-metoxi-etoxi, con cloruro de oxalilo en presencia de CHCl₃ y DMF.