DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA COMO ANTIMICROBIANOS.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia médica, particularmente terapia antibacteriana. La pleuromutilina, el compuesto de fórmula (A), es un antibiótico que se produce naturalmente que tiene actividad antimicoplásmica y modesta actividad antibacteriana. Se ha mostrado que la actividad antimicrobiana puede mejorarse reemplazando el resto de éster glicólico en la posición 14 por un grupo R-X-CH2CO2- en el que R es un resto alifático o aromático y X es O, S o NR' (H Egger y H Reinshagen, J Antibiotics, 1976, 29, 923). La tiamulina, el compuesto de fórmula (B), que se usa como antibiótico veterinario, es un derivado de este tipo (G Hogenauer en Antibiotics, vol. V, parte 1, ed. F E Hahn, Springer-Verlag, 1979, pág. 344). En la presente solicitud se usa el sistema de numeración no convencional que se usa generalmente en la bibliografía (G Hogenauer, en el lugar citado). El documento WO 97/25309 (SmithKline Beecham) describe adicionalmente la modificación del grupo aciloxi desvelando derivados de 14-O-carbamoílo de mutilina o 19,20-dihidromutilina en los que el átomo de N del grupo carbamoílo está sin sustituir, mono- o di-sustituido. El documento WO 98/05659 (SmithKline Beecham) desvela derivados de 14-O-carbamoílo de mutilina o 19,20dihidromutilina en los que el átomo de N del grupo carbamoílo está acilado por un grupo que incluye un resto azabicíclico. El documento WO 98/14189 (SmithKline Beecham, fecha de publicación internacional 9 de abril de 1998) desvela el uso del agente antibacteriano tópico mupirocina para tratar infecciones bacterianas asociadas a la colonización de la nasofaringe por organismos patógenos, en particular el tratamiento profiláctico de sinusitis recurrente y otitis recurrente, especialmente con formulaciones en espray o en crema novedosas adaptadas para administración a la nasofaringe. Además, Nsouli (Annals of Allergy, Asthma and Immunology, enero de 1996, 76(1), 117) ha descrito un estudio clínico que implica el uso de una disolución acuosa al 0,2% de mupirocina en la reducción de ataques de sinusitis. Los inventores han encontrado ahora que otros derivados de pleuromutilina novedosos tienen propiedades antimicrobianas mejoradas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (IA) o (IB): 2 E08152170 04-11-2011   en la que: R 1 es vinilo o etilo; R 2 es un grupo bicíclico no aromático seleccionado de quinuclidinilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.0]octilo, azabiciclo[2.2.2]octilo, azabiciclo[3.2.1]octenilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo y azabiciclo[4.4.0]decilo unido por un átomo de carbono de anillo y está opcionalmente sustituido en el carbono con hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquenilo C1-6 y alqueniloxi C1-6 que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, heterociclilo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), arilalcoxi (C1-6), arilalquiltio (C1-6), amino, mono- o di-alquil (C1-6)-amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amidas de carboxi, ureído, carbamimidoílo (amidino), guanidino, alquil-sulfonilo, amino-sulfonilaciloxi (C1-6), acil (C1- 6)-amino, azido, hidroxi y halógeno, y en el que el o cada átomo de nitrógeno de dicho grupo bicíclico no aromático está opcionalmente sustituido con oxígeno para formar un N-óxido, mono- o dialquilo; cada uno de n y m es independientemente 0, 1 ó 2; X se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCONH- y un enlace; R 3 es H o OH; o el resto R 2 (CH2)mX(CH2)nCH2COO en la posición 14 de (IA) o (IB) está sustituido con R a R b C=CHCOO en la que uno de R a y R b es hidrógeno y el otro es R 2 o R a y R b forman juntos R 2 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En R 2 , el o cada átomo de nitrógeno puede estar sustituido con oxígeno para formar un N-óxido o con mono- o dialquilo, en cuyo caso se apreciará que puede formarse un catión cuaternario. El contraión puede ser un ión de haluro tal como cloruro o bromuro, preferentemente cloruro. El sistema de anillo aza puede contener adicionalmente uno o más dobles enlaces. Ejemplos preferidos de R 2 incluyen quinuclidinilo. Los compuestos de fórmula (IA) en la que R 3 es hidroxi tienen la configuración (2S) en el carbono que lleva este grupo hidroxi. Preferentemente, n es 0. Preferentemente, m es 0 ó 1. Compuestos preferidos son aquellos de fórmula (IA). Los grupos alquilo y alquenilo mencionados en el pressente documento incluyen grupos lineales y ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono y están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionado del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), arilalcoxi (C1-6), arilalquiltio (C1-6), amino, monoo di-alquil (C1-6)-amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amidas de carboxi, ureído, carbamimidoílo (amidino), guanidino, alquil-sulfonilo, amino-sulfonilaciloxi (C1-6), acil (C1-6)-amino, azido, hidroxi y halógeno. Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo mencionados en el pressente documento incluyen grupos que tienen de tres a ocho átomos de carbono de anillo y están opcionalmente sustituidos como se ha descrito anteriormente en el pressente documento con grupos alquilo y alquenilo. Cuando se usa en el presente documento, el término arilo significa anillos individuales y condensados que contienen adecuadamente de 4 a 7, preferentemente 5 ó 6, átomos de anillo en cada anillo, anillos que pueden estar cada uno sin sustituir o sustituidos con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Un sistema de anillo condensado puede incluir anillos alifáticos y sólo necesitan incluir un anillo aromático. Grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo tal como 1-naftilo o 2-naftilo. Adecuadamente, cualquier grupo arilo, que incluye fenilo y naftilo, puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco, preferentemente hasta tres sustituyentes. Sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), arilalcoxi (C1-6), hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquil (C1-6)-amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, carboxisales, carboxiésteres, carbamoílo, mono- y di-N-alquil (C1-6)-carbamoílo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureído, guanidino, 3 E08152170 04-11-2011   sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C1-6), alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, heterociclilo y heterociclilalquilo (C1-6). Además, dos átomos de carbono de anillo adyacentes pueden estar ligados por una cadena de alquileno (C3-5) para formar un anillo carbocíclico. Cuando se usan en el presente documento, los términos heterociclilo y heterocíclico incluyen adecuadamente, a menos que se defina de otro modo, anillos aromáticos y no aromáticos, individuales y fusionados, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar sin sustituir o sustituidos con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene adecuadamente de 4 a 7, preferentemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y sólo necesitan incluir un anillo heterocíclico. Preferentemente, los sustituyentes para un grupo heterociclilo se seleccionan de halógeno, alquilo (C1-6), arilalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), hidroxi, amino, mono- y di-N-alquil (C1-6)-amino, acilamino, carboxi, carboxi sales, carboxi ésteres, carbamoílo, mono- y di-N-alquil (C1-6)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxi (C1-6)-carbonilalquilo (C1-6), arilo, grupos oxi, ureído, guanidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C1-6), alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, heterociclilo y heterociclilalquilo (C1-6). Dependiendo de la posición de unión de los sustituyentes, pueden ser posibles dos o más diaestereoisómeros. En esa situación, la presente invención incluye los diaestereoisómeros individuales y mezclas de los mismos. Ejemplos preferidos de compuestos de la invención incluyen: 14-(quinuclidin-4-il-sulfanil)-acetato de mutilina; 14-(quinuclid-4-ilmetilsulfanil)-acetato de mutilina; y 14-(exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfanil)-acetato de mutilina. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden estar opcionalmente solvatados, especialmente hidratados. La presente invención incluye dentro de su alcance hidratos estequiométricos, además de compuestos... [Seguir leyendo]

R 2 es un grupo bicíclico no aromático seleccionado de quinuclidinilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.0]octilo, azabiciclo[2.2.2]octilo, azabiciclo[3.2.1]octenilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo y azabiciclo[4.4.0]decilo que está unido por un átomo de carbono de anillo y está opcionalmente sustituido en el carbono con hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquenilo C1-6 y alqueniloxi C1-6 que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, heterociclilo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), arilalcoxi (C1-6), arilalquiltio (C1-6), amino, mono- o di-alquil (C1-6)-amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amidas de carboxi, ureído, carbamimidoílo, guanidino, alquil-sulfonilo, amino-sulfonilaciloxi (C1-6), acil (C1-6)-amino, azido, hidroxi y halógeno, y en el que el o cada átomo de nitrógeno de dicho grupo bicíclico no aromático está opcionalmente sustituido con oxígeno para formar un N-óxido o con monoalquilo o di-alquilo; cada uno de n y m es independientemente 0, 1 ó 2; X se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCONH- y un enlace; R 3 es H o OH; o el resto R 2 (CH2)mX(CH2)nCH2COO en la posición 14 de (IA) o (IB) está sustituido con R a R b C=CHCOO en la que uno de R a y R b es hidrógeno y el otro es R 2 o R a y R b forman juntos R 2 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R 2 se selecciona de quinuclidinilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.0]octilo, azabiciclo[2.2.2]octilo, azabiciclo[3.2.1]octenilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo y azabiciclo[4.4.0]decilo. 3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que n es 0. 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que m es 0 ó 1. 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tiene la fórmula (IA). 33 E08152170 04-11-2011   6. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 que comprende: (a) acoplar mutilina o epi-mutilina que tiene un grupo hidroxi protegido en la posición 11 con un derivado activo tal como un cloruro de ácido de un ácido carboxílico R 2A -(CH2)m-X-(CH2)n-CH2CO2H en la que R 2A es R 2 como se define en la reivindicación 1 o un grupo convertible en el mismo, y n, m y X son como se definen en la reivindicación 1 y, si fuera necesario, convertir la epi-mutilina en mutilina y, si fuera necesario o deseado, antes o después del acoplamiento, modificar el núcleo de mutilina para introducir sustituyentes 2-OH; 19,20-dihidro; o 1,2-deshidro; o (b) proporcionar un derivado de mutilina o epi-mutilina que tiene (CH2)nCH2CO como grupo O-acilo en la posición 14 en la que el grupo acilo está sustituido con R L , que es un grupo saliente, OH o NH, acoplar el derivado de 14-O-acil-(epi)mutilina con un compuesto R 2A (CH2)mXH o un derivado activo del mismo y, si fuera necesario, convertir la configuración de epi-mutilina en mutilina y, si fuera necesario o se deseara, antes o después del acoplamiento, modificar el núcleo de mutilina para introducir sustituyentes 2-OH; 19,20dihidro; o 1,2-deshidro. 7. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 5 en el que se lleva a cabo el procedimiento (b) y en el que (a) si X es O, S o NH, R L es un grupo saliente y se hace reaccionar con (i) el alcohol R 2 -(CH2)m-OH; (ii) el tiol R 2 -(CH2)m-SH; (iii) la amina R 2 -(CH2)m-NH2; (b) si X es CONH, R L es amino y se hace reaccionar con el ácido R 2A -(CH2)m-CO2H, o un agente acilante derivado del mismo; (c) si X e CO.O, R L es hidroxi y se hace reaccionar con un agente acilante derivado del ácido R 2A -(CH2)m- CO2H. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 en forma de un espray adaptado para administración a la fosa nasal. 10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 en la que el espray es un espray acuoso. 11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 que está adaptada para administración tópica. 12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 que está adaptada para administración tópica y que comprende además un agente antiinflamatorio esteroideo. 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. 14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones microbianas. 15. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento adaptado para administración a la fosa nasal para reducir o eliminar el transporte nasal de organismos patógenos. 16. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento adaptado para administración a la fosa nasal para la profilaxis de otitis recurrente o sinusitis bacteriana aguda recurrente. 17. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar infecciones de la piel y de tejido blando y acné. 34 E08152170 04-11-2011