Derivados de piperidina.

Un compuesto de la fórmula (I):

en la que:

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno,

ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

R2 es metilo;

R es hidrógeno, o CO2R es (CO2-)pRp+ en donde Rp+ es un catión univalente o dos carboxilatos que puedencoordinar a un catión divalente;@p es 1 ó 2;

R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3 o OCF3;

o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2006/000893.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: SPRINGTHORPE, BRIAN, PERRY, MATTHEW, AUSTIN,TALBIR, O\'SULLIVAN,DAVID.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4545 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07C309/73 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 309/00 Acidos sulfónicos; Sus halogenuros, ésteres o anhídridos. › a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros no condensados.
  • C07D211/46 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.

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Derivados de piperidina.

Fragmento de la descripción:

Derivados de piperidina.

La presente invención se refiere a derivados de piperidina con actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar derivados de este tipo, a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de este tipo y al uso de derivados de este tipo como agentes terapéuticos activos.

Se describen derivados de piperidina farmacéuticamente activos en el documento de patente internacional WO 2004/087659. Se describe el ácido (2S) -2-[4-[[4- (3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi) -1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3fenilpropanoico y su sal diclorhidrato en el documento de patente internacional WO 2004/087659 (véase los ejemplos 40 y 73) . Los compuestos de la presente invención tienen una potencia mayor en CCR3 que compuestos comparables en el documento de patente internacional WO 2004/087659 [que se traduce en una dosis menor lo que significa menos efectos colaterales serios, por ejemplo en el canal IKr (por ejemplo usando el ensayo descrito en el documento de patente internacional WO 2005/037052, o el método electrofisiológico descrito en el documento: 'Optimisation and validation of a medium-throughput electrophysiology-based hERG assay using IonWorks™ HT' por

M.H. Bridgland-Taylor, C.E. Pollard et al en Journal of Pharmacological and Toxicological Methods (2006; disponible por internet en Elsevier publications www.sciencedirect.com, y en prensa) ) ]. La mayor potencia de los compuestos de la invención se traduce también en una selectividad mayor sobre el receptor de histamina de tipo 1 (H1) .

Hoffman et al describen la preparación de ésteres de 2-hidrazinilo (Tetrahedron Letters 31 (21) 2593-4 (1990) ) y (R) 2-azidoésteres (Tetrahedron 48 (15) 3007-20 (1992) ) . El documento de patente internacional WO2006/126947 describe piperidinas para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por quimioquinas.

La Histamina es una amina básica, 2- (4-imidazolil) -etilamina, y se forma a partir de histidina mediante histidina descarboxilasa. Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, aunque está presente en altas concentraciones en los pulmones, piel y en el tracto gastrointestinal. Al nivel celular, células inflamatorias tales como mastocitos y basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de mastocitos y basófilos, y la subsiguiente liberación de histamina es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones mediante un efecto sobre receptores acoplados a la proteína G de la histamina específicos, que son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas H1 de la histamina comprenden la clase mayor de medicamentos utilizados en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, por ejemplo rinitis o urticaria. Los antagonistas H1 son útiles para controlar la respuesta alérgica, bloqueando, por ejemplo, la acción de histamina sobre el músculo liso de la vénula post-capilar, dando como resultado una permeabilidad vascular, exudación y edema disminuidos. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de histamina sobre los receptores H1 en fibras nerviosas nociceptivas del tipo c, dando como resultado un escozor y estornudo reducidos.

Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que se liberan mediante una amplia diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un papel importante en respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluidos asma y enfermedades alérgicas, además de en patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que exhiben motivosestructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o a) y Cys-Cys (C-C, o º) . Éstas se distinguen sobre la base de una inserción de un solo aminoácido entre el par NH-próximo de restos de cisteína y la similitud de la secuencia.

Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimiotaxinas y activadores de los neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido activador de neutrófilos 2 (NAP-2) .

Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos pero no de neutrófilos tales como las proteínas quimiotácticas del monocito humano 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3) , RANTES (reguladas en la activación, Tnormal expresado y segregado) , eotaxina, eotaxina-2, eotaxina-3 y las proteínas inflamatorias del macrófago 1a y 1º (MIP-1a y MIP-1º) .

Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente.

Se sabe que las infecciones víricas provocan una inflamación de los pulmones. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede simular algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase Greiff L et al Allergy (1999) 54 (11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals - Resfriado común experimental aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias] y Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection - Expresión de eotaxina mediante células epiteliales normales de las vías respiratorias tras infección por virus A].)

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que:

R1 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C 1-4;

R2 es metilo;

R es hidrógeno, o CO2R es (CO2-) pRp+ en donde Rp+ es un catión univalente (por ejemplo un catión de un metal

alcalino) o dos carboxilatos que pueden coordinar un catión divalente (por ejemplo un catión de metal alcalinotérreo) ; p es 1 ó 2; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , CF3 o OCF3;

o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros) . La presente invención cubre todo este tipo de isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Los compuestos de la invención pueden estar como zwitterion y todos de tales zwitteriones están dentro de la invención Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adicción de ácido tales como hidrocloruro dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato, bencenosulfonato o ácido p-toluenesulfónico. (CO2-) pRp+ son sales de la invención.

Un catión de metal alcalino es, por ejemplo sodio o potasio, y un catión de metal alcalinotérreo es, por ejemplo, magnesio o calcio.

El catión monovalente Rp+, donde p es 1, puede también ser, por ejemplo, una amina terciaria protonada tal como (CH2CH2OH) 3NH+.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos (tales como hidratos) , y la presente invención cubre todo este tipo de solvatos. Ejemplos de solvatos alternativos incluyen compuestos de la invención que tienen etanol o acetato de etilo incluido en la fase sólida. Los solvatos pueden existir como, por ejemplo, un compuesto de la invención que tiene moleculas de solvato dentro de la red cristalina, o, donde el disolvente está dentro de uno o más canales dentro de la red cristalina (tales como un hidrato de canal) , o una mezcla de estos dos.

Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Halógeno es, por ejemplo, flúor o cloro.

El alquilo es de cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o terc-butilo.

En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto en donde, R1 es fenilo opcionalmente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que:

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2 es metilo; R es hidrógeno, o CO2R es (CO2-) pRp+ en donde Rp+ es un catión univalente o dos carboxilatos que pueden coordinar a un catión divalente; p es 1 ó 2; 10 R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3 o OCF3;

o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con cloro y metilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es 2-metil-4-cloro-fenilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es 2-metil-3, 4-diclorofenilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3, en donde R3 es 4-fluorofenilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, en donde R es hidrógeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es el compuesto ácido (2S) -2- (4-{[4- (4-cloro-2metilfenoxi) piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, que es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (2S) -2- (4{[4- (4-cloro-2-metilfenoxi) piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropanoico que es una sal de sodio, potasio o (CH2CH2OH) 3NH+ , o un hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato, bencenosulfonato o la sal del ácido ptoluensulfónico.

9. Un compuesto según la reivindicación 7, que es el compuesto ácido (2S) -2- (4-{[4- (4-cloro-2metilfenoxi) piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropanoico.

10. Un compuesto según la reivindicación 7, que es un polimorfo del hidrato del ácido (2S) -2- (4-{[4- (4-cloro-2metilfenoxi) piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropanoico (Forma A) que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene picos específicos a: 5, 3 (±0, 1°) , 10, 6 (±0, 1°) , 12, 3 (±0, 1°) , 12, 9 (±0, 1°) ,

13, 9 (±0, 1°) , 15, 5 (±0, 1°) , 15, 9 (±0, 1°) , 16, 9 (±0, 1°) , 19, 6 (±0, 1°) , 20, 0 (±0, 1°) , 20, 4 (±0.1°) , 21, 1 (±0, 1°) , 21, 5 (±0, 1°) , 24, 0 (±0, 1°) , 24, 8 (±0, 1°) , 25, 1 (±0, 1°) , 25, 8 (±0, 1°) , 29, 4 (±0, 1°) y 29, 6 (±0, 1°) 28.

11. Un compuesto según la reivindicación 7, que es un polimorfo del solvato de etanol del ácido (2S) -2- (4-{[4 (4-cloro-2-metilfenoxi) piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il) -3- (4-fluorofenil) -2-metilpropanoico (Forma B) que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene picos específicos a: 7, 7 (±0, 1°) , 13, 3 (±0, 1°) , 15, 2 (±0, 1°) ,

15, 4 (±0, 1°) , 17, 4 (±0, 1°) , 18, 4 (±0, 1°) , 19, 7 (±0, 1°) , 20, 6 (±0, 1°) , 21, 7 (±0, 1°) y 22, 7 (±0, 1°) 28.

12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

con un compuesto de fórmula (III) :

en donde R es alquilo, en presencia de NaBH (OAc) 3 o NaBH3 (CN) en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, y posteriormente hidrolizar el éster.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para uso en terapia.

15. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4


 

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