Derivados de piperidina/piperazina.

Compuesto de fórmula **Fórmula**

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono; X representa -O-C

(≥O)-; -C(≥O)-C(≥O)-; -NRxC(≥O)-; -Z-C(≥O)-; -Z-NRx-C(≥O)-; -C(≥O)-Z-; -NRx-C(≥O)-Z-; -C(≥S)-; -NRx-C(≥S)-; -Z-C(≥S)-; -Z-NRx-C(≥S)-; -C(≥S)-Z-; -NRx-C(≥S)-Z-;

Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6; en el que cada uno de dicho alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiilo C1-6 pueden estar reemplazados opcionalmente por alcanodiilo C1-6;

Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Y representa -C(≥O)-NRx- o -NRxC(≥O)-;

R1 representa adamantanilo; cicloalquilo C3-6; arilo1 o Het1;

R2 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquil C1-4)amino; alquilcarbonilamino C1-4; -S(≥O)p-alquilo C1-4; R4R3N-C(≥O)-; R4R3N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(≥O)-; arilo; ariloxilo; arilalquilo C1-4; aril-C(≥O)-alquilo C1-4; aril-C(≥O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(≥O)-alquilo C1-4; Het-C(≥O)-; Het-O-;

R3 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C1-4; R6R5N-alquilo C1-4; alquiloxilo C1-4;

Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R6R5N-C(≥O)-alquilo C1-4;

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R5 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4;

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o

R5 y R6 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros monocíclico que puede contener además uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(≥O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

R7 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquil C1-4)amino; -S(≥O)p-alquilo C1-4;

arilo1 representa fenilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/057008.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: COESEMANS, ERWIN, MEERPOEL, LIEVEN, BRAEKEN, MIRIELLE, ROEVENS, PETER, WALTER, MARIA, LINDERS, JOANNES, THEODORUS, MARIA, VAN LOMMEN,GUY ROSALIA EUGEEN, BERWAER,MONIQUE JENNY MARIE, BONGARTZ,JEAN-PIERRE ANDRÉ MARC, BUYCK,CHRISTOPHE FRANCIS ROBERT NESTOR, DE WAEPENAERT,KATHARINA ANTONIA GERMANIA J.M, DAVIDENKO,PETR VLADIMIRIVICH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/495 (que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/06 (Antihiperlipidémicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/451 (teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. glutetimida, meperidina, loperamida, fenciclidina, piminodina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina... > C07D295/135 (con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de nitrógeno sustituyentes separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de piperidinalpiperazina Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1 , para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediante la elevación de los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular GLP-1 . La presente invención también se refiere a derivados de piperidina/piperazina que tienen actividad inhibidora de OGAT, en particular actividad inhibidora de OGAT1 La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por OGAT, en particular DGAT 1.

Antecedentes de la invención Los triglicéridos representan la forma principal de energía almacenada en eucariolas. Los trastomos o desequilibrios en el metabolismo de triglicéridos están implicados en la patogenia de y el aumento del riesgo de obesidad, síndrome de resistencia a la insulina y diabetes tipo 11, enfermedad de hígado graso no alcohólico y cardiopatía coronaria (véase, Lewis, el al, Endocrine Reviews (2002) 23:201 y Malloy y Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:11 1) Adicionalmente, la hipertrigliceridemia es a menudo una consecuencia adversa de la terapia contra el cáncer (véase, Bas!. el al. Cancer Medicine, 5a ed., (2000) B.C. Oecker, Hamilton, Ontario, CA) .

Una enzima clave en la síntesis de triglicéridos es la acil CoA:diacilglicerol aciltransferasa, o DGAT. DGAT es una enzima microsómica que se expresa ampliamente en tejidos de mamíferos y que cata liza la unión de 1, 2diacilglicerol (DAG) y acil CoA grasa para formar triglicéridos (TG) en el retículo endoplasmático (revisado en Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188 y Farese, el al, Curro Opino Lipidol. (2000) 11 :229) . Originariamente se pensaba que DGAT controlaba de manera única la catálisis de la etapa final de acilaciórJ de diacilglicerol para dar triglicérido en las dos rutas principales para la síntesis de Iriglicéridos, las rutas de glicerol fosfato y monoacilglicerol Debido a que los Iriglicéridos se consideran esenciales para la supervivencia, y se pensaba que su síntesis se producia a través un mecanismo individual, se ha investigado muy poco sobre la inhibición de la síntesis de triglicéridos a través de la inhibición de la actividad de OGAT.

Ahora se han clonado y caracterizado los genes que codifican para OGAT1 de ralón y los homólogos humanos relacionados ARGP1 (OGAT1 humana) y ARGP2 (ACAT2 humana) (Cases, et al, Proc. Na!!. Acad. Sci. (1998) 95:13018; Oelkers, el al, J. Biol. Chem. (1998) 273:26765) . El gen para OGAT1 de ratón se ha usado para crear ratones deficientes en DGAT para dilucidar mejor la función del gen de OGAT. Inesperadamente, los ralones que no podian expresar una enzima OGAT1 funcional (ratones Ogat1 -1-) eran viables y todavía podian sintetizar triglicéridos, lo que indica que múltiples mecanismos catalíticos contribuyen a la síntesis de triglicéridos (Smith, el al, Nature Genetics (2000) 25:87) . También se han identificado otras enzimas que catalizan la síntesis de Iriglicéridos, por ejemplo, OGAT2 y diacilglicerollransacilasa (Cases, el al, J. Biol. Chem. (2001) 276:38870) . Los estudios de deficiencia de genes en ratones han revelado que OGAT2 desempeña un papel fundamental en la sintesis de triglicéridos en mamiferos y se requiere para la supervivencia. Los ratones deficientes en OGAT2 son lipopénicos y mueren poco después del nacimiento, aparentemente debido a reducciones profundas en sustratos para el metabolismo energético y debido a la alteración de la función de barrera de la permeabilidad en la piel (Farese, el al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 11767) .

Significativamente, los ratones Ogat1-1-son resistentes a la obesidad inducida por la dieta y se mantienen delgados Incluso cuando se les alimenta con una dieta con alto contenido en grasas (21 % de grasas) los ratones Ogat1-1mantienen pesos comparables a ratones alimentados con una dieta normal (4% de grasas) y tienen menores niveles de triglicéridos corporales totales. La resistencia a la obesidad en ratones Dgat1-1-no se debe a una disminución de la ingesta calórica, sino al resultado de aumento del gasto energético y disminución de la resistencia a la insulina y leptina (Smith, el al, Nature Genetics (2000) 25:87; Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188; y Chen, el al, J. Clin. Inves!. (2002) 109:1049) . Adicionalmente, los ratones Dgat1-1-tienen tasas reducidas de absorción de triglicéridos (Buhman, el al, J. Biol. Chem. (2002) 277:25474) . Además del metabolismo de triglicéridos mejorado, los ratones OgaI1-1-también tienen un metabolismo de glucosa mejorado, con menores niveles de glucosa e insulina tras una carga de glucosa, en comparación con ratones de tipo natural (Chen y Farese, Trends Cardiovasc Med (2000) 10: 188)

El hallazgo de que múltiples enzimas contribuyen a la catálisis de la síntesis de triglicéridos a partir de diacilglicerol es significativo, ya que presenta la oportunidad de modular un mecanismo catalítico de esta reacción bioquímica para lograr resultados terapéuticos en un individuo con mínimos efectos secundarios adversos. Los compuestos que inhiben la conversión de diacilglicerol en triglicérido, por ejemplo, inhibiendo específicamente la actividad de DGAT1, encontrarán uso para la disminución de las concentraciones corporales y la absorción de lriglicéridos para contrarrestar terapéuticamente los efectos patógenos provocados por el metabolismo anómalo de triglicéridos en obesidad, síndrome de resistencia a la insulina y diabetes tipo 11 manifiesta, insuficiencia cardiaca congestiva y

aterosclerosis, y como consecuencia de terapia contra el cáncer.

Debido a la prevalencia cada vez mayor de la obesidad, diabetes tipo 11, cardiopatía y cáncer en las sociedades de todo el mundo, existe una necesidad apremiante de desarrollar nuevas terapias para tratar y prevenir eficazmente 5 estas enfermedades Por tanto existe un interés en desarrollar compuestos que pueden inhibir posible y especificamente la actividad catalítica de DGAT, en particular DGAT1

Actualmente, se ha encontrado inesperadamente que los compuestos de la presente invención presentan actividad inhibidora de DGAT, en particular actividad inhibidora de DGAT1, y por tanto pueden usarse para prevenir o tratar una enfermedad asociada con o mediada por DGAT tal como, por ejemplo, obesidad, diabetes tipo 11, cardiopatía y cáncer. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en la estructura, en su actividad farmacológica, potencia farmacológica y/o perfil farmacológico.

También se ha encontrado inesperadamente que pueden usarse inhibidores de DGAT para elevar los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) Y pOf tanto los inhibidores de DGAT, en particular inhibidores de DGAT1, también pueden usarse para prevenir o tratar una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de una hormona de la saciedad, en particular GLP-1. El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) es una hormona intestinal que estimula generalmente la secreción de insulina durante la hiperglucemia, suprime la secreción de glucagón, estimula la biosíntesis de (pro) insulina y desacelera el vaciado gástrico y la secreción de ácido. GLP-1 se secreta en células L en el intestino delgado y grueso tras la ingesta de grasas y proteinas. Se ha sugerido GLP-1, entre otras indicaciones, como posible agente terapéutico para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 no insulinodependiente así como trastomos metabólicos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

REIVINDICAC IONES

Compuesto de fórmula incluyendo cualquier forma estereoquimicamenle isomerica del mismo, en la que A representa CH o N;

la linea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono;

X representa -O-C (=O) -; -C (=O) -C (=O) -; -NR'C (=O) -; -Z-C (=O) -; -Z-NR'-C (=O) -; -C (=O) -Z-; _NRX_C (=O) _Z_; -C (=S) -; _NRx_C (=S) _; -Z-C (=S}-; _Z_NRx_C (=S) -; -C (=S}-Z-; -NRx-C (=S) -Z_:

Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo C'-6, alquenodiilo C:!-6 o alquinodiilo CH!; en el que cada uno de dicho alcanodiilo C, .6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo CM puede estar opcionalmente sustituido coo hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiilo C'-6 pueden estar reemplazados opcionalmente por alcanodiilo C'.6;

RX representa hidrógeno o alquilo C, -4;

y representa -C (=O) -NR' -o -NR'C (=O) -;

R' representa adamantanilo; cicloalquilo C3.a; arilo' o Hee;

R2

representa cicloalquilo C3.a, fenilo, naftalenilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2, 3dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3.a, fenilo, naftalenilo, 2, 3-<1ihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1 , 3-benzodioxolilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C'-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; polihaloalquilo C, -6; alquiloxilo Cl-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C, -4; alquiltio C'-6; polihaloalquiloxilo C'.6; alquiloxicarbonilo C'.e en el que alquilo Cl-6 puede estar opciooalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C, .e; nitro; amino; mono o di (alquil C'-4) amino; alquilcarbonilamino C, -4; -S (=O) p-alquilo Cl-4; R4 R3N_C (=O}-; R4 R3N_alquilo Cl.e; cicloalquilo C3--S; cicloalquil C3.a-alquilo Cl-4; cicloalquil C3.a-C (=O) -; arilo; ariloxilo; arilalquilo C, -4; aril-C (=O) -alquilo Cl-4; aril-C (=O) -; Het; Het-alquilo Cl-4; Het-C (=O) -alquilo Cl-4; Het-C (=O) -; Het-O-;

R3

R6R5

representa hidrógeno; alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo Cl-4; N_alquilo C, -4; alquiloxilo Cl-4; He!; Het-alquilo Cl-4; arilo; RSR5N_C (=0) _alquilo Cl-4;

R4

representa hid rógeno o alquilo Cl-4 ;

Rrepresenta hidrógeno; alquilo Cl -4; alquilcarbonilo Cl-4;

R6representa hidrógeno o alquilo Cl-4; o RSy RS pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 Ó 7 miembros monociclico que puede contener además uno o más heleroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C l-4;

R7

representa hidrógeno, halo, alquilo C, -4, alquilo C'-4 sustituido con hidroxilo;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustiluyentes, seleccionándose cada suslituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1.e opciona lmente sustituido con alquiloxilo e, 4, amino o mono o di (alquil e'_4) amino; polihaloalquilo e, 6; alquiloxilo el 6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C, -4; alquiltio e, .e; polihaloalquiloxilo Cl-6; alquiloxicarbonilo C 1.e; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C'-4) aminocarbonilo; alquilcarbon ilo C, .e; nitro; amino; mono o di (alquil C'-4) amino; S (=O) p-alquilo C, -4;

arilo' representa fenilo o f1uorenilo; estando cada uno de dicho fenilo o f1uorenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo; carboxilo; halo; alquilo Cl.{!

opcionalmente sustituido con carboxilo o alquiloxicarbonilo Cl -4; alquiloxilo Cl-6; alquiloxicarbonilo Cl -6; amino; arilo; Het;

Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) ., o N; o un heterociclo no aromático o aromático, bicíclico o Iricíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o lricídico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo Cl.e opcionalmente sustituido con alquiloxilo Cl-4,

amino o mono o di (alquil Cl-4) amino; polihaloalquilo Cl.e; alquiloxilo Cl-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C14; alquiltio Cl.{1; polihaloalquiloxilo Cl.{1; alquiloxicarbonilo Cl.{1; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil Cl. 4}aminocarbonilo; alquilcarbonilo Cl.{1; nitro; amino; mono o di (alquil Cl-4) amino; -S (=O) p-alquilo Cl-4;

Hetl representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de S o N; estando dicho heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, seleccionándose cada sustituyenle independientemente de hidroxilo; oxo; alquilo Cl.6; alquiloxicarbonilo Cl.e; arilo; He!;

p representa 1 Ó 2;

siempre que se excluyan los siguientes compu~slos n,

9J-O-O-NHyÓ

O

~1

H, ti

v -. -{}-o-NII I

O H,

el

~{) ~HPOCH'

el

~<~N-trHyO ~{}~Hf?

un N-óxido del mismo, una sal farmacéutica mente aceptable del mismo o un solvato del mismo 2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa e H o N;

la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono;

X representa -NRx-C (=O) -; -Z-C (=O) -; -Z-NRx-C (=O}-; -C (=O) -Z-; -NRx-C (=O}-Z-; -C (=S) -; -NRx-C (=S) -; -Z-C (=S) -; -ZNR'-C (=S) -; -C (=S) -Z-; -NR'-C (=S) -Z-;

Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo Cl~, alquenodiilo C:!~ o alquinodiilo C2~; en el que cada uno de dicho alcanodiilo Cl _e, alquenodiilo C2~ o alquinodiilo C2~ puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo;

R" representa hidrógeno o alquilo C14;

y representa -C (=O) -NR"-o NR"-C (=O}-;

Rl representa cicloalquilo C) .6; arilo' o Het';

R2 representa cicloalquilo C) .6, fenilo, naftalenilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, en el que dicho cicloalquilo C) .6, fenilo, naftalenilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C, ~ opcionalmente sustituido con hidroxilo; polihaloalquilo C, ~; alquiloxilo Cl~ opcionalmente sustituido con alquiloxilo C14; alquiltio Cl~; polihaloalquiloxilo Cl~; alquiloxicarbonilo Cl~ en el que alquilo Cl~ puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C, ~; nitro; amino; mono o di (alquil Cl-4) amino; -S (=O) p-alquilo Cl -4; R4R3N_C (=O) _; R4R3N_ alquilo C, ~; cicloalquilo C3.e; cicloalquil C) .6-alquilo C'4; cicloalquil C) .6-C (=O) -; arilo; ariloxilo; arilalquilo Cl-4; arilC (=O) -; Het; Het-alquilo Cl-4; Het-C (=O}-; Het-O-;

R3 representa hidrógeno; alquilo C'4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C, -4; ReR5N_alquilo C14; alquiloxilo C, -4; Het; arilo; ReR5N-C (=O}-alquilo C, -4;

R4

representa hidrógeno o alquilo C, -4;

Rrepresenta hidrógeno; alquilo C, -4; alquilcarbonilo C, -4;

RO representa hidrógeno o alquilo C, -4; o R5 Y R6 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de S, 6 Ó 7 miembros monocíclico que puede contener además uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C, 4;

arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C, ~ opcionalmente sustituido con alquiloxilo C l-4, amino o mono o di (alquil C'-4) amino; polihaloalquilo C, .6; alquiloxilo C'.6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C, -4; alquiltio Cl~; polihaloalquiloxilo C, .6; alquiloxicarbonilo C , .6; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C14) aminocarbonilo; alquilcarbon ilo C'.6; nitro; amino; mono o di (alquil Cl--4) amino; S (=O) p-alquilo C, -4;

arilo' representa fen ilo o fluorenilo; estando cada uno de dicho fenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo; carboxilo; halo; alquilo C1.6; alquiloxilo C'-6; alquiloxicarbonilo Cl.6; amino; arilo; Het;

Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo no aromático o aromático, bicíclico o triciclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o triciclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C, _e opcionalmente sustituido con alquiloxilo Cl-4, amino o mono o di (alquil C14) amino; polihaloalquilo Cl_e; alquiloxilo C'.6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C, 4; alquiltio C, .6; polihaloalquiloxilo C, -6; alquiloxicarbonilo C, .6; ciano; aminocarbonilo; mono o di (alquil C, _ 4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C'.6; nitro; amino; mono o di (alquil C, 4) amino; -S (=O) p-alquilo C, 4;

Hee representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroálomo cada uno seleccionado independientemente de S o N; estando dicho heterociclo monociclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, seleccionándose cada sustituyenle independientemente de hidroxilo; oxo; alquilo C'_6; alquiloxicarbonilo C, _e; arilo; Het;

P representa 1 Ó 2; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa -O-C (=O) -; -NR'-C (=O) -; -Z-C (=O) -; -Z-NR'-C (=O}-;NR'-C (=S) -.

Compuesto según la reivindicación 3, en el que X representa -NRx_C (=O) --o -Z-C (=O)

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A representa N

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R' representa fenilo opcionalmente sustituido, fluorenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo no aromático o aromático monocícico opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de S o N.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa cidoalquilo C3-e,

fenilo, 2, 3-dihidro-1 , 4-benzodioxinil0 o un heterocido aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N, en el que dicho fenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 7, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula en la que R3a y R3t> representan cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C , -6;

polihaloalquilo C'-6; alquiloxilo C'-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C, -4; alquiltio C'.e; polihaloalquiloxilo C'-6;

alquiloxicarbonilo C'-6; ciano; aminocarbon ilo; mono o di (alquil Cl-4) aminocarbonilo; alquilcarbonilo C'-6: nitro; amino; mono o di (alquil C, ...) amino; -S (=O) p-alquilo C, ... ; y en la que R3<: representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C, -6; polihaloalquilo C, -6; alquiloxilo C'-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C, ...; alquiltio C, -6; polihaloalquiloxilo C'-6; alquiloxicarbon ilo C'-6 en el que alquilo C'-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C, -6; nitro; ami no; mono o di (alquil C, ...) amino; -S (=O) p-alquilo Cl ... ; R4R3N_C (=O) _; R4R3N_ alquilo C, -6; cic1ºalquilo C3-6; arilo; ariloxilo; arilalquilo C, ..¡; aril-C (=O) -alquilo C, ...; aril-C (=O}-; Het; Het-alquilo C, ... ; Het-C (=O) -alquilo C, -4; Het-C (=O) --; Het-O

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula

10. Compuesto según la reivindicación 8 ó 9, en el que R3a y R3b representan cada uno independientemente halo o alquilo C, -6.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R3a y R3b representan cada uno halo.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en el que R7 representa hidrógeno 13. Compuesto según la reivindicaci.ón 1, en el que X representa -O-C (=O~-; -NRx-C (=O) _; -Z-C (=O) -¡ -Z_NRx_C (=O}-;

-NRx-C (=S) _; Z representa alcanodlllo C'-6; RX representa hidrógeno; R representa arilo' o Het; R2 representa cic1ºalquilo C3-6, fenilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, o un heterocic1º aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-ll, fenilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; alquilo C, -6; alquiloxilo C'-6: alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C, .e: nitro; mono o d i (alquil C, -4) amino: R4 RN_

R4

alqUilo C'-6; anloxllo; Het-C (=O) -alqUllo C, -4; R representa alqUilo C, -4; representa alqUilo C, -4; R1 representa hidrógeno o halo; p representa 1 Ó 2.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que arilo representa fenilo o fenilo sustituido con halo; alquilo C'-6;

polihaloalquilo C'.6; alquiloxicarbonilo CH; Het representa un heterocic1º no aromático o aromático monocíc1ico que 55 contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S (=O) p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de N; estando dicho heterociclo monociclico o dicho heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo o alquilo CI-6; Hee representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de S o N; estando dicho heterociclo monociclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; alquilo CI-6; alquiloxicarbonilo C'-6; arilo; Het

15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de oy:¡N N1

H l... N'í'l H O

~NUN

Q~~ (}-o-~~

el

~I\ ~/P

CJO \_l~r.~

O

Q ~' -}-'\ ~C"-O-};-O

un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo o un salvalo del mismo 16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento.

17. Composición farmacéutica que comprende un portador farmaceulicamenle aceptable, y como principio activo una cantidad lerapéuticamenle eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

18. Uso de un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, enfermedad de hígado graso no alcohólico, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o diabetes.