Derivados de oxafenantreno.

Compuestos de la fórmula I **Fórmula**

en donde

A es un radical carbocíclico o heterocíclico saturado,

insaturado o aromático con 6 miembros del anillo, en donde en el caso de radicales saturados uno o varios grupos CH2 pueden estar reemplazados por CO, R1, R2, R3, R4 son, de modo independiente entre sí, H, Hal, alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 12 átomos de C, en donde también uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por F, uno o varios grupos CH2 por - C=C-, -C≡C-, C=O, -O-, -S-, -NH-, -NR1- o fenileno sustituido o no sustituido y uno o varios grupos CH3 pueden

estar reemplazados por **Fórmula**

en donde z es CHR5, S, O, NR5 o NR5,

Hal es flúor, cloro, bromo o yodo,

Y es un enlace simple, O, S o NR5;

R5 es H o alquilo,

así como sus sales y solvatos, estereoisómeros fisiológicamente inocuos y sus mezclas en todas las proporciones.

Derivados de oxafenantreno.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I

FF

en donde A es un radical carbocíclico o heterocíclico saturado, insaturado con 6 miembros del anillo, en donde en el caso de radicales saturados uno o varios grupos CH2 pueden estar reemplazados por CO, R1, R2, R3, R4 son, de modo independiente entre sí, H, Hal, alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 12 átomos de C, en donde también uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por F, uno o varios grupos CH2 por - C=C-, -CºC-, C=O, -O-, -S-, -NH-, -NR1- o fenileno sustituido o no sustituido y uno o varios grupos CH3 por Nz

en donde z es CHR5, S, O, NR5 o NR5, Hal es flúor, cloro, bromo o yodo, Y es un enlace simple, O, S o NR5;

R5 es H o alquilo, así como así como sus sales y solvatos, estereoisómeros fisiológicamente inocuos y sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes como estereoisómeros debido a los átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Por ello, son objeto de la invención todos los isómeros, tanto en forma pura, como racematos o también como mezcla de diastereómeros o enantiómeros.

La invención tenía por objeto hallar inhibidores de receptores de canabinoides (receptores CB) y optimizarlos. La presente invención se refiere a nuevos usos terapéuticos y/o preventivos de compuestos que inhiben los receptores CB, y a preparaciones farmacéuticas que contienen uno o varios de estos compuestos como componente activo. Los compuestos mencionados en esta invención muestran propiedades inhibidoras de receptores CB y pueden ser de excelente importancia para las nuevas aplicaciones médicas.

Los canabinoides aparecen en el cáñamo de la India Cannabis Sativa L. y se utilizan desde hace siglos para la aplicación médica (Mechoulam, R.; Feigenbaum, J. J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159) . Sin embargo, la investigación en el área de los canabinoides recién proporcionó informaciones decisivas sobre receptores CB en la última década. El descubrimiento y la clonación de dos subtipos de receptores de canabinoides (CB1 y CB2) provocó la búsqueda de nuevos antagonistas de receptores de canabinoides (Munro, S.; Thomas, K. L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L. A.; Bonner, T. I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R. G. Ed. 1995, 117, Academic Press, Londres) . Además, la industria farmacéutica comenzó a interesarse por el desarrollo de medicamentos canabinoides para el tratamiento de enfermedades acompañadas de trastornos del sistema de canabinoides. La expansión del receptor CB1 en el cerebro, en combinación con la fuerte localización periférica del receptor CB2, convirtió al receptor CB1 en un blanco molecular muy interesante para el desarrollo de principios activos dirigidos al SNC. Los compuestos según la invención presentan en especial una actividad de receptor CB1 y se pueden aplicar para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas tales como psicosis, trastornos de angustia, depresión, aprosexia, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, falta de apetito, obesidad, manía, drogodependencia y trastornos neurológicos tales como procesos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasmos musculares, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesiones cerebrales traumáticas, ataque apopléjico, Parkinson, Alzheimer, enfermedad de Huntington, síndrome de Tou-

rette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craniocerebral, lesiones de la médula ósea, enfermedades neuroinflamatorias, arterioesclerosis cerebral, encefalitis viral, enfermedades acompañadas de una desmielinización, así como para el tratamiento de enfermedades dolorosas incluyendo enfermedades dolorosas neuropáticas y otras enfermedades en las que la neutrotransmisión de canabinoides desempeña un papel importante, incluyendo shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, vómitos, náuseas, asma, enfermedades de las vías aéreas, enfermedades gastrointestinales, úlcera gástrica, diarrea y enfermedades cardiovasculares.

Sorprendentemente se halló que los derivados de THC (derivados de º9-tetrahidrocanabinol) , en los que los grupos metilo geminales en C9 están reemplazados por flúor, desarrollan mejores efectos farmacológicos, pero sin ser marcadamente psicoactivos. Hasta ahora, se conocían compuestos similares sólo en cuanto a sus propiedades cristalinas líquidas (documentos JP2005120073; DE102004004228) .

Los compuestos también pueden actuar sobre los receptores muscarínicos.

También se halló que los compuestos de la fórmula I y sus sales, que representan importantes productos intermediarios para la preparación de medicamentos -en especial de aquellos que actúan, p.ej., sobre el sistema nervioso central-, se pueden obtener por reacción de compuestos de la fórmula II o sus sales con compuestos de la fórmula III o sus sales.

Previa y posteriormente, los radicales R1 a R5, anillo A, Y y Hal tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa.

El radical alquilo es preferentemente alquilo no ramificado o ramificado y tiene 1 a 12, con preferencia 1 a 8 átomos de C. Por ello, alquilo es en especial, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec. butilo o ter. butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1, 1-, 1, 2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4- metilpentilo, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2, 2-, 2, 3- o 3, 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2- metilpropilo, 1, 1, 2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo. También se prefieren aquellos radicales alquilo, en donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por un átomo de O o S o por un grupo CH=CH o al menos un átomo de H puede estar reemplazado por F. Con preferencia, el radical alquilo es un radical de la siguiente subfórmula: C (CH3) 2-Alk, en donde Alk es con preferencia un radical alquilo de cadena lineal con 1 a 7 átomos de C.

El anillo A es con preferencia un radical carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado con 6 miembros del anillo, en donde en el caso de un radical heterocíclico puede haber 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de N, S y O. El anillo A es en especial, por ejemplo, ciclohexano, en donde también un grupo CH2 puede estar reemplazado por CO, ciclohexeno o piperidina.

Hal es flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor.

R1 R2, R3, R4 significan H, Hal, alquilo no ramificado o ramificado y tiene 1 a 12, donde también pueden estar reemplazados uno o varios átomos de H por F, uno o varios grupos CH2 por -C=C-, -C:C-, CO, -O-, -S-, -NH, -NR1- o fenileno y uno o varios grupos CH3 por preferentemente 3 a 10 átomos de C y principalmente 5 a 9 átomos de C,

Nz

, en donde z significa CH2, S, O, NR1 o NH.

R5 significa H o alquilo.

Y significa un enlace sencillo, O, S o NR5, en donde R5 presenta el significado antes mencionado. Con preferencia particular, Y significa O.

Se prefieren muy especialmente los siguientes compuestos I1 a I39 e Ia según la invención:

I1

FF FF O

H11C5

OH FF

O

H11C5

OH FF

O H11C5

OH

FF

O

H11C5

OH FF

O

H11C5

OH FF

O H11C5

OH

FF

O

H11C5

OH

I2

I3

I4

I5

I6

I7

I8

I9

FF

I10

FF

I11

FF

I12

FF

I13

FF

I14

FF

I15

FF

OH O

I16

FF

I17

FF

I18

FF

I19

FF

I20

FF

I21

FF

I22

FF

FF O

H11C5

OH Y

FF... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I FF

en donde A es un radical carbocíclico o heterocíclico saturado, insaturado o aromático con 6 miembros del anillo, en donde en el caso de radicales saturados uno o varios grupos CH2 pueden estar reemplazados por CO, R1, R2, R3, R4 son, de modo independiente entre sí, H, Hal, alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 12 átomos de C, en donde también uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por F, uno o varios grupos CH2 por - C=C-, -C C-, C=O, -O-, -S-, -NH-, -NR1- o fenileno sustituido o no sustituido y uno o varios grupos CH3 pueden

estar reemplazados por Nz

en donde z es CHR5, S, O, NR5 o NR5, Hal es flúor, cloro, bromo o yodo, Y es un enlace simple, O, S o NR5;

R5 es H o alquilo, así como sus sales y solvatos, estereoisómeros fisiológicamente inocuos y sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R3 y/o R4 son H, OH, alquilo o alcoxi.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 a 3, en donde Y es O.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 a 4, en donde R2 es H, alquilo o Ra N

H2C

n Rb Q

O

, en donde n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12, Q es O, NH, N-alquilo o CH2, Ra, Rb son independientemente H o alquilo, o el grupo NRaRb también es Nz

en donde z es CH2, S, O, NR1 o NH.

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Q es O.

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en donde el grupo NRaRb es.

Nz

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de las fórmulas I1 a I39 e Ia:

I1

I2

FF

O

H11C5

OH

I3

FF

I4

FF

FF O

H11C5

OH FF

O

H11C5

OH FF

O H11C5

OH

FF

O

H11C5

OH FF

O

H11C5

OH FF

O

H11C5

OH FF

O

H11C5

OH

I5

I6

I7

I8

I9

I10

I11

I12

FF

I13

FF

I14

FF

I15

FF

I16

FF

I17

FF

I18

FF FF

O X

H11C5

OH FF

O X

H11C5

OH FF

O H11C5 OH Y FF

O

H11C5

OH Y FF

O

H11C5

OH Y FF

O H11C5 OH Y FF

O

H11C5

OH Y

I19

I20

I21

I22

I23

I24

I25

I26

FF

F F I27

I28

FF

F F I29

F F I30

F F I31 F F I32

I33

FF

I34

FF

I35

FF

I36

FF

(CH2)

Q nNO

I37

FF

Q (CH2) n N O

I38

FF

Q (CH2) n N O

Ia 9. Procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I por reacción de compuestos de la fórmula II,

caracterizado por las siguientes etapas:

a) reacción de los compuestos de la fórmula II con aa) un reactivo de tionación o ab) con un compuesto de la fórmula (alquil) 2Al-S- (CH2) m-S-Al (alquilo) 2, en donde alquilo es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo o ter-butilo y m es 2 ó 3.

b) Fluoración oxidativa de los compuestos obtenidos en aa) o ab) con un agente de oxidación, que libera equivalen

tes de halonio, en presencia de una fuente de fluoruro, o por reacción de la tionolactona obtenida en ab) con reactivos de fluoración., y posterior desprotección en los compuestos de la fórmula I.

10. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I, caracterizado por las siguientes etapas:

a) reacción de un compuesto de la fórmula III 30

OSG

O

III en donde R1, R3, y R4 presentan el significado indicado con anterioridad, con un compuesto de la siguiente fórmula b) fluoración oxidativa de los compuestos obtenidos en a) con un agente de oxidación, que libera equivalentes de halonio, en presencia de una fuente de fluoruro, y posterior desprotección en los compuestos de la fórmula I.

11. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales o solvatos fisiológicamente inocuos como principios activos terapéuticos.

12. Preparación farmacéutica caracterizada por un contenido de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo 10 con la reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente inocuos.

13. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente inocuos para utilizarse en el tratamiento o la prevención de psicosis, trastornos de angustia, depresión, aprosexia, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, falta de apetito, obesidad, manía, drogodependencia y trastornos neurológicos tales como procesos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasmos musculares, temblor, epilepsia, esclerosis 15 múltiple, lesiones cerebrales traumáticas, ataque apopléjico, Parkinson, Alzheimer, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craniocerebral, lesiones de la médula ósea, enfermedades neuroinflamatorias, ateroesclerosis cerebral, encefalitis viral, enfermedades acompañadas de una desmielinización, así como para el tratamiento de enfermedades dolorosas incluyendo enfermedades dolorosas neuropáticas y las enfermedades de shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, vómitos, náuseas, asma, enfermedades

de las vías aéreas, enfermedades gastrointestinales, úlcera gástrica, diarrea y enfermedades cardiovasculares.