Derivados de oxadiazol piridina.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

Z donde

R1 indica -CO2R3, -CON(H)2-p

(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3, -N(R 3)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, Hal, -CF3, -OCF3, -OH, - OA, -CN, o -NO2, -(CH2)nHet, -(CH2)sN(H)2-p(A)p, -CH(CH3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, -CH(R3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, - (CH2)sN(R3)(CH2)nCO2R3, -(CH2)sNH-CO-A, -(CH2)nN(R3)2, -CH(CH3)(CH2)nN(R3)CH(CH3)(CH2)nCO2R3, - CH(R3)(CH2)nN(R3)CH(R3)(CH2)nCO2R3,

o cuando está en posición meta o para con respecto al anillo oxadiazol, R1 también indica -N(H)2-p(A)p o A,

R2 es H, Hal, -CN, -NO2, -OH, OA, -CO2R3, -CON(H)2-p(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, -CF3, -OCF3, o cuando está en posición meta o para con respecto al anillo oxadiazol, R2 también indica -N(H)2-p(A)p o A,

Ra se selecciona a partir de -CH2-OR3, -(CH2)sO(CH2)sOMe o CH(CH3)OCH3, Rb se selecciona a partir de los siguientes grupos: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, - CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, F, Cl, -CH2F, -CF2CH3, -OCF2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)OCH3,

W, Y son independientemente entre sí CH o N,

Z indica Ar o Het,

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OR3, CN, CO2R3 o N(R3)2 y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NR3 o S y/o por grupos -CH≥CH- o -C≡C-, o indica cicloalquilo o cicloalquilalquileno con un anillo de 3-7 átomos de carbono.

Ar indica un anillo monocíclico o bicíclico, carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o esta monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquilo, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2- m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3,

Het indica un anillo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o heterocíclico aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S que no está sustituido o esta monosustituido, disustituido o trisustituido por alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquilo, A, OA, -OH, - NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2- 30 qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, - COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3,

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/052613.

Solicitante: MERCK SERONO S.A.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: CENTRE INDUSTRIEL 1267 COINSINS SUIZA.

Inventor/es: QUATTROPANI, ANNA, DORBAIS,JEROME, GERBER,PATRICK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4245 (Oxadiazoles)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de oxadiazol piridina La presente invención se refiere a derivados de oxadiazol piridina y pirimidina, su uso como medicamentos y su uso para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otras enfermedades.

donde R1 indica -CO2R3, -CON (H) 2-p (A) p, -N (H) (CH2) nCO2R3, -N (R3) (CH2) nCO2R3, -NH-CO-A, Hal, -CF3, -OCF3, -OH, -OA, -CN, o -NO2, - (CH2) nHet, - (CH2) sN (H) 2-p (A) p, -CH (CH3) (CH2) nN (H) 2-p (A) p, -CH (R3) (CH2) nN (H) 2-p (A) p, - (CH2) sN (R3) (CH2) nCO2R3, - (CH2) sNH-CO-A, - (CH2) nN (R3) 2, -CH (CH3) (CH2) nN (R3) CH (CH3) (CH2) nCO2R3,

-CH (R3) (CH2) nN (R3) CH (R3) (CH2) nCO2R3,

o cuando está en posición meta o para con respecto al anillo oxadiazol, R1 también indica -N (H) 2-p (A) p o A,

R2 es H, Hal, -CN, -NO2, -OH, OA, -CO2R3, -CON (H) 2-p (A) p, -N (H) (CH2) nCO2R3, -NH-CO-A, -CF3, -OCF3, o cuando está en posición meta o para con respecto al anillo oxadiazol, R2 también indica -N (H) 2-p (A) p o A,

Ra se selecciona a partir de -CH2-OR3, - (CH2) sO (CH2) sOMe o CH (CH3) OCH3,

Rb se selecciona a partir de los siguientes grupos: –CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH (CH3) 2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, CH2OCH2CH3, F, Cl, -CH2F, -CF2CH3, -OCF2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N (CH3) 2, -CH2-N (CH3) -CH2CH3, -CH (CH3) OCH3,

W, Y son independientemente entre sí CH o N,

Z indica Ar o Het,

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H pueden estar

sustituidos por Hal, OR3, CN, CO2R3 o N (R3) 2 y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NR3 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C≡C-, o indica cicloalquilo o cicloalquilalquileno con un anillo de 3-7 átomos de carbono.

Ar indica un anillo monocíclico o bicíclico, carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o esta monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquilo, A, OA,

-OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON (H) 2-qAq, -NR3 (CH2) nCOA, -NR3 (CH2) nCOOA, -NR3 (CH2) nCOR3, -N (H) 2qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N (H) 2-m (A) m, -N (H) 1-qAqCOA, -N (H) 1-qAqSO2-N (H) 2-m (A) m, -N (H) 1-qAqCON (H) 2-m (A) m, -COOA, SO2A, -SO2N (H) 2-m (A) m, -SO2Het, - (CH2) nOR3.

Het indica un anillo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o heterocíclico aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S que no está sustituido o esta monosustituido, disustituido o trisustituido por alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquilo, A, OA, -OH, -NH2, COH, -COOR3, -CONH2, -CON (H) 2-qAq, -NR3 (CH2) nCOA, -NR3 (CH2) nCOOA, -NR3 (CH2) nCOR3, -N (H) 2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N (H) 2-m (A) m, -N (H) 1-qAqCOA, -N (H) 1-qAqSO2-N (H) 2-m (A) m, -N (H) 1-qAqCON (H) 2-m (A) m, -COOA, -SO2A, SO2N (H) 2-m (A) m, -SO2Het, - (CH2) nOR3.

Hal es F, CI, Br o I,

R3 es H o A,

m es 0, 1 o 2, p es 0, 1 o 2,

q es 0 o 1,

s es 1, 2, 3, 4 o 5,

y

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

y los derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de fórmula (I) y formulas relacionadas se unen preferiblemente a receptores de esfingosina 1fosfato (S1P) . S1P es un metabolito esfingolípido bioactivo secretado por las células hematopoyéticas y almacenado y liberado por plaquetas activadas. Actúa como agonista de una familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) . Se han identificado cinco receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5, conocidos también como genes de diferenciación endotelial, que son Edg1, Edg5, Edg3, Edg6 y Edg8, respectivamente) que tienen una amplia distribución celular y tisular y están bien conservados en humanos y en especies de roedores.

S1P está implicada en diversas funciones celulares como supervivencia, proliferación y respuestas inmunológicas. Los compuestos de la presente invención actúan preferiblemente como agonistas del receptor S1P1/Edg1 y, por consiguiente, tienen actividades inmunodepresoras a través de la modulación del tráfico de leucocitos, secuestro de linfocitos en tejidos linfoides secundarios e interferencia con las interacciones célula-célula necesarias para conseguir una respuesta inmunitaria eficiente. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos de tratamiento o prevención.

FTY720 o fingolimod, un agonista no selectivo de S1P1, ejerce una actividad inmunodepresora y muestra efectos terapéuticos en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante. Ya se han publicado numerosos artículos con este compuesto: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006.

Los agentes inmunodepresores son además útiles en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedades inflamatorias intestinales, cirrosis biliar, uveítis y otros trastornos como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves, dermatitis atópica y asma. También son útiles como parte de regímenes quimioterapéuticos para el tratamiento de cánceres, linfomas y leucemias.

Los compuestos utilizados como agonistas de S1P1 y similares a los de la presente solicitud se describen en la solicitud WO2004/103279. Estos compuestos se caracterizan porque el resto heterocíclico unido al oxadiazol está sustituido con un grupo amino en posición orto con respecto al oxadiazol. Otros derivados de oxadiazol similares usados como agonistas de S1P1 se describieron en los documentos WO 2007/043400, WO 2008/023783, WO 2006/131336 y WO 2005/058848.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de S1P1 con propiedades farmacológicas y/u otras propiedades mejoradas.

De este modo, la presente invención comprende preferiblemente compuestos que son agonistas del receptor S1P1/Edg1, que tienen especialmente selectividad por el receptor S1P3/Edg3. Un agonista selectivo del receptor S1P1/Edg1 tiene ventajas sobre las actuales terapias y amplía el rango terapéutico de los secuestradores de linfocitos, permitiendo una mejor tolerabilidad con dosis superiores y mejorando, por tanto, la eficacia.

Los compuestos preferidos de la presente invención muestran una capacidad pronunciada para atravesar la barrera hematoencefálica.

La invención además se refiere a la fabricación de un medicamento para la mejora de la función vascular, ya sea en monoterapia o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

La invención además se refiere al uso de compuestos según la fórmula (I) en combinación con agentes inmunomoduladores como por ejemplo, fingolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunodepresores, p. ej., ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O- (2hidroxi) etil-rapamicina, etc., corticosteroides; ciclofosfamida, azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina, asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; acetato de betametasona; dipropionato de betametasona, fosfato sódico... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) :

donde R1 indica -CO2R3, -CON (H) 2-p (A) p, -N (H) (CH2) nCO2R3, -N (R3) (CH2) nCO2R3, -NH-CO-A, Hal, -CF3, -OCF3, -OH, OA, -CN, o -NO2, - (CH2) nHet, - (CH2) sN (H) 2-p (A) p, -CH (CH3) (CH2) nN (H) 2-p (A) p, -CH (R3) (CH2) nN (H) 2-p (A) p, (CH2) sN (R3) (CH2) nCO2R3, - (CH2) sNH-CO-A, - (CH2) nN (R3) 2, -CH (CH3) (CH2) nN (R3) CH (CH3) (CH2) nCO2R3, CH (R3) (CH2) nN (R3) CH (R3) (CH2) nCO2R3,

o cuando está en posición meta o para con respecto al anillo oxadiazol, R1 también indica -N (H) 2-p (A) p o A,

R2 es H, Hal, -CN, -NO2, -OH, OA, -CO2R3, -CON (H) 2-p (A) p, -N (H) (CH2) nCO2R3, -NH-CO-A, -CF3, -OCF3, o cuando está en posición meta o para con respecto al anillo oxadiazol, R2 también indica -N (H) 2-p (A) p o A,

Ra se selecciona a partir de -CH2-OR3, - (CH2) sO (CH2) sOMe o CH (CH3) OCH3,

Rb se selecciona a partir de los siguientes grupos: –CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH (CH3) 2, -CF3, -CH2-CF3, CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, F, Cl, -CH2F, -CF2CH3, -OCF2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N (CH3) 2, -CH2-N (CH3) -CH2CH3,

-CH (CH3) OCH3,

W, Y son independientemente entre sí CH o N,

Z indica Ar o Het,

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OR3, CN, CO2R3 o N (R3) 2 y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes pueden estar

sustituidos por O, NR3 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C≡C-, o indica cicloalquilo o cicloalquilalquileno con un anillo de 3-7 átomos de carbono.

Ar indica un anillo monocíclico o bicíclico, carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, que no está sustituido o esta monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquilo, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON (H) 2-qAq, -NR3 (CH2) nCOA, -NR3 (CH2) nCOOA, -NR3 (CH2) nCOR3,

-N (H) 2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N (H) 2-m (A) m, -N (H) 1-qAqCOA, -N (H) 1-qAqSO2-N (H) 2-m (A) m, -N (H) 1-qAqCON (H) 2m (A) m, -COOA, -SO2A, -SO2N (H) 2-m (A) m, -SO2Het, - (CH2) nOR3,

Het indica un anillo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o heterocíclico aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S que no está sustituido o esta monosustituido, disustituido o trisustituido por alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, perfluoroalquilo, A, OA, -OH,

NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON (H) 2-qAq, -NR3 (CH2) nCOA, -NR3 (CH2) nCOOA, -NR3 (CH2) nCOR3, -N (H) 2qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N (H) 2-m (A) m, -N (H) 1-qAqCOA, -N (H) 1-qAqSO2-N (H) 2-m (A) m, -N (H) 1-qAqCON (H) 2-m (A) m, COOA, -SO2A, -SO2N (H) 2-m (A) m, -SO2Het, - (CH2) nOR3,

Hal es F, CI, Br o I,

R3 es H o A,

m es 0, 1 o 2,

p es 0, 1 o 2,

q es 0 o 1, s es 1, 2, 3, 4 o 5, y n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluidas

sus mezclas en todas las proporciones.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en el que Z se selecciona entre los siguientes grupos:

Rb Rb

donde Rb es como se define en la reivindicación 1 y Re se selecciona entre A, OA, OR3, CF3 y OCF3.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre las fórmulas (Ia) a (Ii) : R2

N N

R1

N (Ia) O

O

R1

R2

N

(Ib)

N

O

Rx

R2 N

Ry

Rb

N

N

(Id)

N

O

Ra Rx

R2N N

Ry

Rb

N

N

(If)

N

O

Ra Rx

R2N N

Ry

Rb

N

N (Ig)

N

O

Ra donde Z, Ra, Rb, R1, R2 son como se define en la reivindicación y donde Rx y Ry son independientemente entre sí H, (CH2) nCO2R3, A o alquilo C1-7, donde n y R3 son como se define en la reivindicación 1, o Rx y Ry juntos pueden formar un anillo, siendo un grupo Het, opcionalmente sustituido con CO2R3 y/o OR3, y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 a 3 en el que Ra se selecciona entre los siguientes grupos: -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, -CH (CH3) OCH3.

5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionado entre el siguiente grupo:

Ej. Fórmula Ej. Fórmula

N N H N N H

1 ON 2 N O

OO N O N OH

O O

3 O N N O N N H OHO 4 O N ON N NH2

O

N N H O O N

5 N 6 N

O ON N

N

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ej. Fórmula Ej. Fórmula

7 O N NH OH O NO N 8 O O N N N N H OH O

9 N O N ON N NH2 10 O NO N N NH O O

11 O N NH HO NO N O 12 O N ON N NH2

13 O O N N N Cl Cl 14 O O N N N NH2 Cl

15 O O N N N NH2 16 O O N N N N NH2

17 O O N N N N NH2 18 O O N N N NH2

Ej. Fórmula Ej. Fórmula

21 O ON N N OH 22 N O N ON N OH

23 O O N N N O 24 O ON N N O O

25 O O N N N O OH 26 O O N N N O NH2

27 N O O N N N NH2 28 O N O N N N H OH

29 O N O N N N H 30 O N O N N N

31 O N O N N N 32 Cl O N ON N NH2

Ej. Fórmula Ej. Fórmula

33 N O N O N N NH2 34 O N ON N N H Cl O

35 O O O N ON N N H Cl 36 O O N N N Cl N H O O

37 O O OH N O N N N H Cl 38 O O N N N Cl N H OH O

40 N Cl NO N O

41 O N ON N N H OH 42 N O N O N N NH2 Cl

43 NN O NH2 Cl N O 44 O N O N N N H OH

Ej. Fórmula Ej. Fórmula

45 O N O N N N H OH HO 46 O F O N N N NH2 Cl

47 O Cl N ON N NH2 Cl 48 F O O N N N Cl N H O OH

49 Cl O N N ON N H OH 50 O Cl ON N N Cl N H O OH

51 NO N O N N H OH 52 F O N O N N NH2

53 O F N O N N N H OH O 54 F O N O N N N H Cl O OH

55 F O N N O N N H O OH 56 O N O N N N H Cl O OH

Ej. Fórmula Ej. Fórmula

57 O N N H O OH N O N 58 O N O N N N H OH O

60 O N O N N Cl F

62 F O N N H Cl OH O N N

68 O O N N N N OH O

69 O O N N N N H OH O

72 F O N N H Cl O HO N ON

Ej. Fórmula Ej. Fórmula

87 O N ON N N Cl OH O 88 O O N N NN Cl OH O OH

89 O N ON N N Cl OH O OH 90 O ON N N N O OH

91 O O HO N ON N N H Cl 92 O ON N N N O OH

93 O O N N N N O OH 94 O O N N N N H O OH

95 O ON N N HN O OH 96 O O N N N HN O OH

y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes.

7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en 10 todas las proporciones, y al menos un principio activo adicional.

8. Un kit que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un principio activo adicional.

9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso como medicamento.

10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, y las sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros del

mismo farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno asociado con la esfingosina 1-fosfato.

11. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 9 o 10, y las sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una anomalía inmunorreguladora.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que la anomalía inmunorreguladora es una enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune seleccionada entre el grupo compuesto por: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, dermatitis atópica, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis,

oftalmopatía de Graves, asma, rechazo de trasplante de médula ósea o de órgano, o enfermedad injerto contra huésped.

13. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las dos etapas siguientes:

i) Adición de amidoxima de arilo (II) con compuestos de fórmula (III)

R1

YN O K R2 R1

W N

Y

H2N N

R2

W+

Ra OO N

Rb

NH2HO Z Ra (II) (III) Rb

Z (IV) y ii) Ciclación de compuestos de fórmula (IV) para obtener compuestos de fórmula (I)

R1 R1

Y

Y N

N R2 R2 W

H2 N N NN OO W

O

Rb Ra Rb

Z Z (IV) (I)

donde Ra, Rb, Y, W, R1, R2 y Z son como se define en la reivindicación 1 y donde K indica OH o Cl.

14. Un compuesto de fórmula (I) que tiene una EC50 en GTPS para la unión al receptor S1P1 por debajo de aproximadamente 5 μM.