Derivados de naftaleno.

Un compuesto de la fórmula

en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida,



en el que R1, R2, R3 y X tienen los significados que conducen a un compuesto seleccionado del grupo, que consiste de los compuestos

a) naftalen-1-il-(4-pentiloxi-naftalen-1-il)-metanona,

b) compuestos de la fórmula I, en la que R2 es -O-(CH2)-CH3, y X, R1 y R3 son como se enumera en la siguiente tabla

c) Los compuestos de la fórmula I, en la que X es C(O), y R1, R2 y R3 son como se enumera en la siguiente tabla

d) y compuestos de la fórmula I, en la que X es C(O), R3 es hidrógeno, y R1 y R2 son como se enumera en la siguiente tabla

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2001/013605.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: SCHOPFER,ULRICH, CULSHAW,A. J, BRAIN,C. T, DZIADULEWICZ,E.K.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/085 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen una unión éter con un carbono nuclear de un núcleo aromático.
  • A61K31/10 A61K 31/00 […] › Sulfuros; Sulfóxidos; Sulfonas.
  • A61K31/12 A61K 31/00 […] › Cetonas.
  • A61K31/136 A61K 31/00 […] › que tienen el grupo amino unido directamente al ciclo aromático, p. ej. benzamina.
  • A61K31/15 A61K 31/00 […] › Oximas ( C=N—O—); Hidracinas ( N—N ); Hidrazonas ( N—N=).
  • A61K31/166 A61K 31/00 […] › que tienen el átomo de carbono de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. procainamida, procarbacina, metoclopramida, labetalol.
  • A61K31/167 A61K 31/00 […] › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
  • A61K31/17 A61K 31/00 […] › teniendo el grupo N—C(O)—N o N—C(S)—N , p. ej. urea, tiourea, carmustina (isourea, isotiourea A61K 31/155; sulfonilureas A61K 31/64).
  • A61K31/18 A61K 31/00 […] › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61K31/185 A61K 31/00 […] › Acidos; Sus anhídridos, cloruros o sales, p. ej. ácidos de azufre, ácidos imídicos, hidrazónicos o hidroxímicos (ácidos hidroxámicos A61K 31/16; peroxiácidos A61K 31/327).
  • A61K31/192 A61K 31/00 […] › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
  • A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
  • A61K31/216 A61K 31/00 […] › de ácidos que tienen ciclos aromáticos, p. ej. benacticina, clofibrato.
  • A61K31/235 A61K 31/00 […] › que tienen un núcleo aromático unido a un grupo carboxilo.
  • A61K31/275 A61K 31/00 […] › Nitrilos; Isonitrilos.
  • A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/4164 A61K 31/00 […] › 1,3-Diazoles.
  • A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
  • A61K31/4245 A61K 31/00 […] › Oxadiazoles.
  • A61K31/433 A61K 31/00 […] › Tiadiazoles.
  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61K31/472 A61K 31/00 […] › Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina.
  • A61K31/4965 A61K 31/00 […] › Pirazinas no condensadas.
  • A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
  • A61K31/662 A61K 31/00 […] › Acidos de fósforo o sus esteres que tienen enlaces P—C, p. ej. foscarnet, triclorfon.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P17/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › Antipruriginosos.
  • A61P17/06 A61P 17/00 […] › para el tratamiento de la psoriasis.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P19/04 A61P 19/00 […] › para problemas inespecíficos del tejido conjuntivo.
  • A61P19/06 A61P 19/00 […] › Agentes antigotosos, p.ej.agentes antihiperuricémicos o uricosúricos.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/04 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P41/00 A61P […] › Medicamentos utilizados en cirugía, p. ej. auxiliares quirúrgicos para prevenir adherencias o para la sustitución del humor vítreo.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P7/10 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antiedematosos; Diureticos.
  • C07C205/45 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 205/00 Compuestos que contienen grupos nitro unidos a una estructura carbonada. › estando sustituida la estructura carbonada por al menos un átomo de oxígeno unido por un enlace doble, que no forma parte de un grupo —CHO.
  • C07C217/76 C07C […] › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y grupos hidroxi eterificados unidos a átomos de carbono acíclicos o a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada.
  • C07C217/94 C07C 217/00 […] › con grupos amino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros que forman parte de sistemas cíclicos condensados y grupos hidroxi eterificados unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada.
  • C07C225/22 C07C […] › C07C 225/00 Compuestos que contienen grupos amino y átomos de oxígeno, unidos por enlaces dobles, unidos a la misma estructura carbonada, al menos uno de los átomos de oxígeno, unidos por enlaces dobles, no formando parte de un grupo —CHO, p. ej. aminocetonas. › con grupos amino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07C233/65 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados insustituidos.
  • C07C235/84 C07C […] › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C243/28 C07C […] › C07C 243/00 Compuestos que contienen cadenas de átomos de nitrógeno unidos entre ellos por enlaces sencillos, p. ej. hidrazinas, triazanos. › a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de una estructura carbonada saturada.
  • C07C251/24 C07C […] › C07C 251/00 Compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › con átomos de carbono de grupos imino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C255/56 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y átomos de oxígeno unidos por enlaces dobles, unidos a la estructura carbonada.
  • C07C257/18 C07C […] › C07C 257/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que el átomo de oxígeno, unido por enlace doble, de un grupo carboxilo es sustituido por un átomo de nitrógeno unido por enlace doble, no estando este átomo de nitrógeno unido además a un átomo de oxígeno, p. ej. imino-éteres, amidinas. › que tienen átomos de carbono de grupos amidino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C259/18 C07C […] › C07C 259/00 Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que un átomo de oxígeno de un grupo carboxilo está sustituido por un átomo de nitrógeno, estando este átomo de nitrógeno unido a un átomo de oxígeno y no formando parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de carbono de grupos hidroxiamidina unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C275/32 C07C […] › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que está sustituida por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07C311/08 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C311/13 C07C 311/00 […] › en que la estructura carbonada contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C311/29 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C311/37 C07C 311/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C317/22 C07C […] › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › con grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07C317/34 C07C 317/00 […] › que tienen grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros que forman parte del mismo ciclo no condensado o de un sistema cíclico condensado que contiene ese ciclo.
  • C07C323/21 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › con el átomo de azufre del grupo tio unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros que forma parte de un sistema cíclico condensado.
  • C07C323/38 C07C 323/00 […] › con el átomo de azufre del grupo tio unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros que forma parte de un sistema cíclico condensado.
  • C07C323/42 C07C 323/00 […] › siendo Y un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C43/20 C07C […] › C07C 43/00 Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › estando un enlace del oxígeno de la función éter en un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C43/215 C07C 43/00 […] › con una insaturación distinta a la de los ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C43/23 C07C 43/00 […] › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
  • C07C45/46 C07C […] › C07C 45/00 Preparación de compuestos que tienen grupos C=O unidos únicamente a átomos de carbono o hidrógeno; Preparación de los quelatos de estos compuestos. › por reacciones de Friedel-Crafts.
  • C07C45/68 C07C 45/00 […] › por aumento del número de átomos de carbono.
  • C07C49/84 C07C […] › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › conteniendo grupos éter, grupos, grupos, grupos.
  • C07C65/40 C07C […] › C07C 65/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y que tienen uno de los grupos OH, O-metal,—CHO, cetona, éter, grupos, grupos, o grupos. › que contienen grupos con el oxígeno unido por enlace sencillo.
  • C07C67/39 C07C […] › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › por oxidación de los grupos precursores de la parte ácida del éster.
  • C07C69/017 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de compuestos hidroxilados cuyo grupo hidroxilo esterificado está unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C69/157 C07C 69/00 […] › conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C69/63 C07C 69/00 […] › de ácidos saturados.
  • C07C69/712 C07C 69/00 […] › estando el grupo hidroxilo del éster eterificado por un compuesto hidroxilado cuyo grupo hidroxilo está unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C69/76 C07C 69/00 […] › Esteres de ácidos carboxílicos en los que un grupo carboxilo esterificado está unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07C69/94 C07C 69/00 […] › de ácidos hidroxicarboxílicos policíclicos cuyos grupos hidroxilo y carboxilo están unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07D215/08 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado.
  • C07D215/20 C07D 215/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D215/32 C07D 215/00 […] › Esteres.
  • C07D215/48 C07D 215/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D215/58 C07D 215/00 […] › con heteroátomos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D217/02 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono de los ciclos que contienen nitrógeno; Alquileno-disoquinoleínas.
  • C07D217/04 C07D 217/00 […] › con radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D217/16 C07D 217/00 […] › sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D231/12 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D233/60 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de oxígeno o azufre, unidos a los átomos de nitrógeno del ciclo.
  • C07D235/16 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D235/26 C07D 235/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D235/30 C07D 235/00 […] › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
  • C07D257/04 C07D […] › C07D 257/00 Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de cinco miembros.
  • C07D271/10 C07D […] › C07D 271/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Oxadiazoles-1,3,4; Oxadiazoles-1,3,4 hidrogenados.
  • C07D271/12 C07D 271/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D285/14 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D295/08 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por un enlace simple o átomos de oxígeno o azufre.
  • C07D295/092 C07D 295/00 […] › con radicales aromáticos unidos a la cadena.
  • C07D295/096 C07D 295/00 […] › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de oxígeno o de azufre separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D295/10 C07D 295/00 […] › sustituidos por un enlace doble a átomos de oxígeno o azufre.
  • C07D295/12 C07D 295/00 […] › sustituidos por un enlace simple o doble a átomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 295/06).
  • C07D521/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen heterociclos no especificados.
  • C07F9/12 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › con compuestos hidroxiarilo.
  • C07F9/30 C07F 9/00 […] › Acidos fosfínicos (R 2 = P(:O)OH); Acidos tiofosfínicos.
  • C07F9/32 C07F 9/00 […] › Sus ésteres.
  • C07F9/572 C07F 9/00 […] › Ciclos de cinco miembros.
  • C07F9/60 C07F 9/00 […] › Sistemas cíclicos quinoleínicos o quinoleínicos hidrogenados.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de naftaleno

La presente invención se relaciona con derivados de naftaleno novedosos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Más particularmente, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula en el que X, R1, R2 y R3 son como se define adelante en la sección titulada "Reivindicaciones", en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida.

Los compuestos de la invención existen en forma libre o de sal, por ejemplo forma de sal de adición ácida. Se

entiende que la invención incluye los compuestos de la fórmula I en forma libre así como también en forma de sal, por ejemplo como sal de trifluoroacetato o clorhidrato. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen en particular la sal de clorhidrato. Se pueden producir sales de adición ácida a partir de las bases libres en forma conocida, y viceversa.

Los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, denominadas aquí

adelante como "agentes de la invención", exhiben propiedades farmacológicas valiosas, cuando se prueba in vitro y en animales, y por lo tanto son útiles como farmacéuticos.

En particular, los agentes de la invención exhiben la actividad de unión del receptor canabinoide (CB) . Más particularmente, los agentes de la invención son activos en el receptor humano CB1. La interacción del receptor canabinoide de los agentes de la invención se puede demostrar por su capacidad de desplazar por ejemplo

[3H]CP55940 de los receptores canabinoides humanos expresados en, por ejemplo, células pEAK, por ejemplo como se demuestra de acuerdo con el siguiente método de prueba.

Prueba I: Ensayo de unión del receptor CB1

La mezcla de ensayo comprende 75 μl de la suspensión de membrana [membranas de las células pEAK transfectadas con los receptores CB1 humanos de Receptor Biology, Beltsville, MD.; 133 μg/ml en regulador de 25 ensayo (50 mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 y 5 mg/ml BSA; pH7.4; aproximadamente 10 μg/pozo) ], 25 μl de glóbulos WGA-YS [Glóbulos de silicato de itrio cubiertos con aglutinina de germen de trigo, Amersham (40 mg/ml, 1 mg/pozo) ], 50 μl del compuesto de prueba en 4 % de DMSO y 50 μl del radioligando {[3H]CP55940 (180 Ci/mmol) , New England Nuclear; concentración final 0.125 nM, en regulador de ensayo}. Todos los componentes se mezclan, se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se cuentan en un Topcount. Se mide la unión no saturable

en la presencia de 10 μM de (R) - (+) -[2, 3-dihidro-5-metil-3-[ (4-morfolinil) metil]pirrolo[1, 2, 3-de]-1, 4-benzoxazin-6-il] (1- naftil) metanona (Tocris) .

Los valores Ki en el rango de 1 nM a 100 μM, preferiblemente de 10 nM a 2 μM, para los agentes de la invención. Los valores IC50 se calculan en ORIGIN utilizando un ajuste logístico. Los valores Ki se calculan a partir de los valores IC50 utilizando la ecuación Cheng-Prussoff (Ki = IC50/ (1 + ([L]Kd) ) en donde [L] es la concentración de

ligando.

Los agentes de la invención son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de dolor crónico, especialmente por inflamación, por ejemplo dolor inflamatorio crónico, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo COPD, o asma, rinitis, enfermedad inflamatoria del intestino, cistitis, por ejemplo cistitis intersticial, uveítis o artritis reumatoide.

Se puede confirmar la actividad específicamente como agentes analgésicos de acuerdo con métodos de prueba estándar, por ejemplo como se describe en la siguiente prueba.

Prueba II: Modelo de dolor neuropático

Se examina la hiperalgesia en el modelo de dolor neuropático inducido por ligación parcial del nervio ciático como se describe por Seltzer et al. (1990) . En resumen, se anestesian ratas Wistar (120-140 g) , se expone el nervio ciático

Se evalúa la hiperalgesia mecánica al medir los umbrales de retiro de pata a un estímulo de presión aumentado puesto en la superficie dorsal de la pata utilizando un analgesímetro (Ugo-Basile, Milan) con un corte de 250 g. Los umbrales de retiro se miden en la pata ipsolateral (ligada) y contralateral (no ligada) antes de (predosis) y luego hasta 6 h luego de la administración del fármaco o la administración de vehículo. Los datos se expresan como umbral de retiro (g) y el porcentaje de reversión de hiperalgesia calculada de acuerdo con la siguiente fórmula:

% reversión = Postdosis de umbral ipsolateral–predosis de umbral ipsolateral x 100 predosis de umbral contralateral - predosis de umbral ipsolateral

La potencia se expresa como el valor D50, es decir la dosis del compuesto necesario para producir 50 % de reversión de hiperalgesia.

Los valores D50 están en el rango de 0.1 mg/kg a 100 mg/kg para los agentes de la invención.

Los agentes de la invención así son útiles como agonistas del receptor canabinoide, por ejemplo para el tratamiento del dolor de diversos géneros o etiologías y como agentes anti-inflamatorios y/o anti-edémicos para el tratamiento de reacciones, enfermedades o afecciones inflamatorias, así como también para el tratamiento de respuestas alérgicas. Con respecto a su perfil analgésico/ anti-inflamatorio estos son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio, para el tratamiento de hiperalgesia y, en particular, para el tratamiento de dolor crónico severo. Estos son, por ejemplo, útiles para el tratamiento del dolor, inflamación y/o edema consecuencial con trauma, por ejemplo asociado con quemaduras, esguinces, fracturas o similares, posteriormente a la intervención quirúrgica, por ejemplo como analgésicos post-operativos, así como también para el tratamiento de dolor inflamatorio de diversos géneros, por ejemplo para el tratamiento de dolor óseo y de articulaciones (osteoartritis) , enfermedad reumática, teno-sinovitis, gota, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia) , dolor neuropático crónico, por ejemplo neuropatía diabética, dolor del miembro fantasma y dolor perioperatorio (cirugía general, cirugía ginecológica) . Estos son adicionalmente adecuados como analgésicos para el tratamiento de dolor asociado con, por ejemplo, angina, menstruación o cáncer. Como agentes anti-inflamatorios/anti-edema, estos son adicionalmente útiles, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel, por ejemplo soriasis y eczema.

Los agentes de la invención también son útiles como relajantes de músculo liso, por ejemplo para el tratamiento de espasmos del tubo gastro-intestinal o útero, presión por glaucoma/intra-ocular, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis o espasticidad de músculo y temblor en, por ejemplo, esclerosis múltiple.

En la literatura, por ejemplo en la US-5, 939, 429, se describe el uso de ligandos de receptores canabinoides en el tratamiento de afecciones cardiovasculares.

Para las indicaciones anteriores las dosificaciones apropiadas de los agentes de la invención, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del anfitrión, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la afección que se va a tratar así como también la potencia relativa del agente particular de la invención empleada. Por ejemplo, la cantidad de agente activo requerido se puede determinar sobre la base de técnicas in vitro e in vivo conocidas, determinando cuanta concentración del agente activo particular en el plasma sanguíneo permanece en un nivel aceptable para un efecto terapéutico. En general, se indica que los resultados satisfactorios en animales se obtienen en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20.0 mg/kg p. o.. En humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1400 mg/día p. o., por ejemplo de aproximadamente 50 a 200 mg (hombre de 70 kg) , administrado en forma conveniente una vez o en dosis divididas hasta 4 x por día o en forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación oral de acuerdo con lo anterior comprenden en forma adecuada de aproximadamente 1.75 o 2.0 a aproximadamente 700 o 1400 mg de un agente de la invención mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable apropiado del mismo. Los agentes... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida,

en el que R1, R2, R3 y X tienen los significados que conducen a un compuesto seleccionado del grupo, que consiste de los compuestos

a) naftalen-1-il- (4-pentiloxi-naftalen-1-il) -metanona,

b) compuestos de la fórmula I, en la que R2 es -O- (CH2) -CH3, y X, R1 y R3 son como se enumera en la siguiente 10 tabla

X R1 R3 - S- naft-1-ilo H - S (O) - naft-1-ilo H - S (O) 2- naft-1-ilo H - P (O) (OCH3) - naft-1-ilo H - P (O) (OH) naft-1-ilo H - S (O) - 4-metoxifenilo H - S (O) 2 4-metoxifenilo H - S (O) - 4-acetamidofenilo H - S (O) 2- 4-acetamidofenilo H - S (O) 2- 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-1-ilo H - S- 4-acetamidofenilo H - S (O) 2NH- 5, 7-dimetil-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo H - P (O) (OH) 4-metoxifenilo H - P (O) (OH) - 4-tiometilfenilo H - P (O) (OCH3) - quinolin-8-ilo H - S- 3, 4-dimetoxifenilo H - S (O) - 3, 4-dimetoxifenilo H - S (O) 2- 3, 4-dimetoxifenilo H X R1 R3 - P (O) (OCH3) - indol-7-ilo H - P (O) (OH) quinolin-8-ilo H - S (O) 2- 6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-1-ilo H - P (O) (OH) - indol-7-ilo H - NH naft-1-ilo H - S (O) 2NH- naft-1-ilo H - N (CH3) - naft-1-ilo H - C (O) O naft-1-ilo H - NH 4-metoxifenilo H - CH (OH) - naft-1-ilo H - CH=N- naft-1-ilo H - CH=CH naft-1-ilo H - C (O) O- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-5-ilo H - C (O) O- indan-4-ilo H - CH2NH naft-1-ilo H - C (O) O- 5-cloro-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo H - C (O) O- isoquinolin-5-ilo H - C (O) O- quinolin-5-ilo H - C (O) O- quinolin-8-ilo H - NHC (O) NH naft-1-ilo H - NHC (O) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-1-ilo H - NHC (O) - 6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-1-ilo H - CH2NH (5, 7-dimetil) -2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo H - CH2NH 2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo H - CH2NH 2, 1, 3-benzoxadiazol-4-ilo H - C (NH) 4-metoxinaft-1-ilo H - C (O) O- 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-8-ilo H - CH (OH) - naft-1-ilo 3-C (O) OCH3 R1 R2 R3 naft-1-ilo -O- (CH2) 3CH3 8-OH naft-1-ilo -O- (CH2) 3CH3 8-OC (O) -naftilo naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 6-N- (CH2CH=CH2) 2 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 6-NHCH2CH=CH2 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-OC (O) -naftilo naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-OC (O) -metilo naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-OH naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 -7-OCH2C (O) OCH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 -7-OCH2C (O) OH naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 6-NH2 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-OCH2C (O) NHNHC (O) CH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-[O-CH2- (2-metil) 1, 3, 4-oxadiazol-5-il] naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7- (4-metilpiperazin-1-il) naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7- (piperazin-1-il) naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-NH2 naft-1-ilo O- (CH2) 4CH3 - 6-N (CH3) 2 naft-1-ilo -O- (CH) 4CH3 7-N (CH3) 2 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-ciano naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7- (1H-tetrazol-5-il) naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-OCH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7- (1-metiltetrazol-5-il) naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7- (2-metiltetrazol-5-il) naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-C (O) NH2 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-C (O) OH naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 3-C (O) OCH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 3-C (O) OH naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) R1 R2 R3 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 3-C (O) NHCH2C (O) OH 4-fluoronaft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-OC (O) CH3 4-fluoronaft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-OH 4- (1, 2, 4-triazol-1-il) -naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-OH 4- (imidazol-1-il) -naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 7-OH

d) y compuestos de la fórmula I, en la que X es C (O) , R3 es hidrógeno, y R1 y R2 son como se enumera en la siguiente tabla

R1 R2 8-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-nitro-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-amino-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-dimetilamino-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-metoxi-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 3-nitro-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 3-amino-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 quinolin-4-ilo -O- (CH2) 4CH3 quinolin-3-ilo -O- (CH2) 4CH3 quinolin-2-ilo -O- (CH2) 4CH3 3- (dimetilamino) naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 quinolin-8-ilo -O- (CH2) 4CH3 isoquinolin-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-fluoro- naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-cianonaft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4- (1, 2, 4-triazol-1-il) -naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 R1 R2 4-1 H-tetrazol-5-il-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4- (4-hidroxi) butoxi-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-pentoxi-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4- (2-morfolin-1-il) etoxinaft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 3-metilsulfonamido-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-metilsulfonamido-naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4- (pirazol-1-il) -naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4- (imidazol-1-il) -naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-carboxinaft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-aminocarbonilnaft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4-hidroxinaft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 4- (C (NH2) =NOH) -naft-1-ilo -O- (CH2) 4CH3 naft-1-ilo 2- (morfolin-4-il) -etoxi naft-1-ilo -O- (CH2) 3CH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 2CH3 naft-1-ilo 2- (piperidin-1-il) -etoxi naft-1-ilo 2- (4-metoxifenil) etoxi naft-1-ilo 2- (fenil) -etoxi naft-1-ilo 2- (4-nitrofenil) -etoxi naft-1-ilo 2- (4-dimetilaminofenil) -etoxi naft-1-ilo 2- (aminofenil) -etoxi naft-1-ilo 3- (morfolin-4-il) -propiloxi naft-1-ilo 2- (2-nitrofenil) -etoxi naft-1-ilo -NH- (CH2) 3CH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 4C (O) OCH2CH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 3C (O) OCH2CH3 naft-1-ilo 2- (2-aminofenil) -etoxi R1 R2 naft-1-ilo 2- (2-dimetilaminofenil) -etoxi naft-1-ilo 3- (piperidin-1-il) -propiloxi naft-1-ilo -N-[2- (morfolin-4-il) -etil]-N- (CH2) 3CH3 naft-1-ilo -NH- (CH2) 4CH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 3OH naft-1-ilo -O- (CH2) 5OH naft-1-ilo -O- (CH2) 4OH naft-1-ilo -O- (CH2) 5CH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 6CH3 naft-1-ilo -N- (CH3) (CH2) 3CH3 naft-1-ilo -N- (CH3) (CH2) 4CH3 naft-1-ilo -O- (CH2) 2OCH2CH3 naft-1-ilo -OCH2C (O) OCH3 naft-1-ilo -O-CH2- (2-metil) -oxadiazol-5-ilo naft-1-ilo -O-CH2- (2-etil) -oxadiazol-5-ilo naft-1-ilo -O-CH2- (2-propil) -oxadiazol-5-ilo naft-1-ilo -O- (CH2) 3CH (CH3) 2 naft-1-ilo -NHC (O) (CH2) 3CH3 naft-1-ilo -O-CH2CH=CHCH2CH3 (Z) naft-1-ilo -O-CH2CH=CHCH2CH3 (E) Fenilo -O- (CH2) 3CH3 2-hidroxi-3-metoxifenilo -O- (CH2) 3CH3 2, 3-dimetoxifenilo -O- (CH2) 3CH3 4- (butoxi) fenilo H 4-[2- (morfolin-4-il) etoxi]fenilo H 4-[3- (hidroxi) propoxi]fenilo H 2-metil-7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H R1 R2 7-pentoxibenzimidazol-4-ilo H 7-pentoxi-benzotriazol-4-ilo H 3- (NHC (O) NHOCH3) -4-pentoxifenilo H 2-oxo-7-pentoxi-1, 3-dihidro-benzimidazol-4-ilo H 2- (NNCH2fenil) -7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 2- (NHCH2ciclohexil) -7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 2- (NH (CH2) 3N (CH2CH3) 2) -7-pentoxi-benzimidazol-4ilo H 2- (NH (CH2) 3CH3) -7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 2- (4-metilpiperazin-1-il) -7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 2- (NH (CH2) 2OH) -7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 2- (NH (CH2) 2O (CH2) 2OH) -7-pentoxi-benzimidazol-4ilo H 2-oxo-3-metoxi-7-pentoxi-1, 3-dihidro-benzimidazol-4ilo H

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I, que es naftalen-1-il- (4-pentiloxi-naftalen-1-il) metanona.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I o en la reivindicación 2, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo y por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende por lo menos otro agente

farmacéutico efectivo en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, en la que está implicada la 10 activación del receptor canabinoide o cumple una función.

5. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I o en la reivindicación 2, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco.

6. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I o en la reivindicación 2, en forma de base libre

o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso como un agonista del receptor canabinoide.

7. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I, o en la reivindicación 2, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección, en la que está implicada la activación del receptor

canabinoide o cumple una función.


 

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