DERIVADOS DE MACROLACTONA.
Compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** en la que X e Y, independientes uno del otro,
son OH, O-(C1-C6)-alquilo, NH2 o NH-(C1-C6)-alquilo, o X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 y R2 son, independientes uno del otro, Cl o H, R3 significa H, (C1-C6)-alquilo, C(=O) -(C1-C6)-alquilo o -(C1-C6)-alquileno-NH-(C1-C6)-alquilo, y R4 significa H, (C1-C6)-alquilo o C=O) -(C1-C6)-alquilo, o una sal compatible fisiológicamente de un compuesto de la fórmula (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/004971.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 174 AVENUE DE FRANCE 75013 PARIS FRANCIA.
Inventor/es: KOGLER, HERBERT, HOFFMANN, HOLGER, DR., KLEMKE-JAHN,Christine, SCHUMMER,Dietmar.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 20 de Junio de 2008.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D273/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos comprendidos entre el C07D 261/00 - C07D 271/00.
- C07K5/08A1B
- C12P17/00 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › Preparación de compuestos heterocíclicos que contienen O, N, S, Se o Te como únicos heteroátomos del ciclo (C12P 13/04 - C12P 13/24 tienen prioridad).
- C12R1/01 C12 […] › C12R SISTEMA DE INDEXACION ASOCIADO A LAS SUBCLASES C12C - C12Q, RELATIVO A LOS MICROORGANISMOS. › C12R 1/00 Microorganismos. › Bacterias o actinomicetos.
Clasificación PCT:
- A61K31/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina o rifamicina.
- A61P31/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antifúngicos.
- C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2362814_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a nuevas macrolactonas, a procedimientos para su fabricación y a su utilización. Se ha encontrado ahora que la cepa de microorganismos ST 201196 (DSM 18870) puede formar macrociclos de nuevo 5 tipo, que presentan una actividad antifúngica fuerte contra el hongo Candida albicans. Por consiguiente, los compuestos son adecuados para el tratamiento de enfermedades de hongos locales y/o sistémicas.
Para el tratamiento de enfermedades infecciosas se emplea terapéuticamente un gran número de antiinfectivos. Pero los agentes patógenos son cada vez más resistentes a los medicamentos empleados, incluso amenaza un peligro grande a través de los llamados gérmenes multi-resistentes, que no sólo llevan resistencias contra grupos 10 antiinfectivos individuales, sino que llevan al mismo tiempo varias resistencias. Incluso existen agentes patógenos, que han sido resistentes contra todos los antiinfectivos que se pueden adquirir en el mercado. No se pueden tratar ya terapéuticamente enfermedades infecciosas, que son causadas por tales gérmenes. Por lo tanto, existe una necesidad grande de agentes nuevos, que se puedan emplear contra gérmenes resistentes. En efecto, en la literatura se han descrito miles de antiinfectivos, la mayoría de los cuales, sin embargo, son demasiado tóxicos, para que puedan ser utilizados como medicamentos.
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I)
**(Ver fórmula)**
en la que X e Y, independientes uno del otro, son OH, O-(C1-C6)-alquilo, NH2 o NH-(C1-C6)-alquilo, o X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 y R2 son, independientes uno del otro, Cl o H, R3 significa H, (C1-C6)-alquilo, C(=O) -(C1-C6)-alquilo o -(C1-C6)-alquileno-NH-(C1-C6)-alquilo, y R4 significa H, (C1-C6)-alquilo o C=O) -(C1-C6)-alquilo,
o una sal compatible fisiológicamente de un compuesto de la fórmula (I). 25 Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la que X e Y forman juntos un grupo -O
por lo que X e Y forman en el compuesto preferido correspondiente junto con los átomos de C, a los que están ligados, un grupo epóxido. Además, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2 son Cl. Además, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es igual a Cl y R2 es igual a H. R3 y R4 son con preferencia, independientes uno del otro, H, (C1-C6)-alquilo o C(=O) -(C1-C6)-alquilo, de manera
especialmente preferida ambos R3 y R4 son igual a H. De manera especialmente preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en la que X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 y R2, independientes uno del otro, son Cl o H, y R3 y R4 significan, independientes uno del otro, H, (C1-C6)-alquilo o C(=O)-(C1-C6)-alquilo,
además, a un compuesto de la fórmula (I), en la que X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 y R2 son igual a Cl y R3 y R4, independientes uno del otro, significan H, (C1-C6)-alquilo o C(=O) -(C1-C6)-alquilo, además, a un compuesto de la fórmula (I), en la que X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 es igual a Cl, R2 es igual a H, y R3 y R4, independientes uno del otro, significan H, (C1-C6)-alquilo o C(=O) -(C1-C6)-alquilo, además, a un compuesto de la fórmula (I), en la que X e Y forman juntos un grupo -O-, R3 y R4 son igual a H, y en la que R1 y R2, independientes uno del otro, son igual a Cl o H. con preferencia, en la que R1 y R2 son igual a Cl (designada a continuación también como compuesto de la fórmula (II)),
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)** (C1-C6)-alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, Pert-butilo, n-pentilo o n-hexilo. Los centros de quiralidad en los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes, si no se indica otra cosa, en la configuración R o en la configuración S. La invención se refiere tanto a los compuestos puramente ópticos como 5 también a mezclas de estereoisómeros como mezclas de enantiómeros y mezclas de diastereómeros. Por sales compatibles fisiológicamente de compuestos de la fórmula (I) se entiende tanto sus sales orgánicas como también inorgánicas, como se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (17ª edición, página 1418 (1985)). En virtud de la estabilidad física y química y de la solubilidad, se prefieren, para grupos ácidos, entre otros, sales de sodio, de potasio, de calcio y de amonio; para grupos básicos se prefieren, entre otros, sales del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, como por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p-toluolsulfónico. La presente invención se refiere, además, a todos los equivalentes químicos evidentes de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención. Tales equivalentes son compuestos que, presentan una diferencia química insignificante, es decir, que tienen el mismo efecto o se transforman en condiciones suaves en los compuestos de acuerdo con la invención. A los equivalentes mencionados pertenecen, por ejemplo, también sales, productos de reducción, productos de oxidación, ésteres, éteres, acetales o amidas de los compuestos de la fórmula (I) así como equivalentes, que el técnico puede preparar con métodos estándar. La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** 20 en la que X e Y, independientes uno del otro, son OH, O-(C1-C6)-alquilo, NH2 o NH-(C1-C6)-alquilo, o X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 y R2 son, independientes uno del otro, Cl o H, R3 significa H, (C1-C6)-alquilo, C(=O) -(C1-C6)-alquilo o -(C1-C6)-alquileno-NH-(C1-C6)-alquilo, y R4 significa H, (C1-C6)-alquilo o C=O) -(C1-C6)-alquilo, o una sal compatible fisiológicamente de un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque 1. la cepa ST 201196 (DSM 18870) o una de sus variantes y/o mutantes es fermentada, en condiciones adecuadas, en un medio de cultivo, que contiene una fuente de Cl, hasta que se acumulan uno o varios 30 de los compuestos de la fórmula (I) en el medio de cultivo y 2. un compuesto de la fórmula (I) es aislado del medio de cultivo, y 3. dado el caso, se deriva el compuesto de la fórmula (I) y/o se transforma en una sal compatible fisiológicamente. El medio de cultivo es una solución nutritiva o un medio sólido con al menos una fuente de carbono y de nitrógeno así como con las sales inorgánicas habituales. Como fuente de Cl se puede utilizar, por ejemplo, NaCl o CaCl2. En este caso, la cepa ST 201196 (DSM 18870) produjo con preferencia compuestos de la fórmula (I), en los que los restos R1 y R2 son igual a Cl y en la que R es igual a Cl y R2 es igual a H. Con preferencia, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2 son igual a Cl. Además, la invención se refiere con preferencia a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es igual a H, R2 es igual a Cl. Con preferencia, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en la que X e Y forman un grupo -O- y, además, R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente o con preferencia H. De manera especialmente preferida, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (II). Además, de manera especialmente preferida, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (III). Además, la invención se refiere de manera especialmente preferida a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en la que R1, R2, R3 y R4 son igual a H. El procedimiento de acuerdo con la invención se puede emplear para la fermentación a escala de laboratorio(escala de mililitros a litros) y para la escala industrial (escala de metros cúbicos). Como fuentes de carbono para la fermentación son adecuados hidratos de carbono asimilables y alcoholes de azúcar,... [Seguir leyendo]o en la que, además, con preferencia, R1 es igual a Cl R2 es igual a H (designada a continuación también como compuesto de la fórmula (III)),
Reivindicaciones:
1. Compuesto de la fórmula (I)
**(Ver fórmula)**
en la que X e Y, independientes uno del otro, son OH, O-(C1-C6)-alquilo, NH2 o NH-(C1-C6)-alquilo, o X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 y R2 son, independientes uno del otro, Cl o H, R3 significa H, (C1-C6)-alquilo, C(=O) -(C1-C6)-alquilo o -(C1-C6)-alquileno-NH-(C1-C6)-alquilo, y R4 significa H, (C1-C6)-alquilo o C=O) -(C1-C6)-alquilo, o una sal compatible fisiológicamente de un compuesto de la fórmula (I). 2. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X e Y juntos forman un grupo -O-. 3. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, en la que R3 y R4 son,
independientes uno del otro, H, (C1-C6)-alquilo o C(=O)-(C1-C6)-alquilo. 4. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 y R2 son, independientes uno del otro, Cl o H, y R3 y R4 son, independientes uno del otro, H, (C1-C6)alquilo o C(=O)-(C1-C6)-alquilo. 5. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R1 y R2 son igual a Cl. 6. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R1 y R2 son igual a Cl y
R2 es igual a H. 20 7. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R3 y R4 son igual a H.
8. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, en la que R1, R2, R3 y R4 son igual a H. 9. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal compatible fisiológicamente del mismo de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento. 25 10. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal compatible fisiológicamente del mismo de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades de hongos. 11. Medicamento con un contenido de al menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8. 30 12. Procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I),
**(Ver fórmula)**
en la que X e Y, independientes uno del otro, son OH, O-(C1-C6)-alquilo, NH2 o NH-(C1-C6)-alquilo, o X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 y R2 son, independientes uno del otro, Cl o H, R3 significa H, (C1-C6)-alquilo, C(=O) -(C1-C6)-alquilo o -(C1-C6)-alquileno-NH-(C1-C6)-alquilo, y R4 significa H, (C1-C6)-alquilo o C=O) -(C1-C6)-alquilo,
o una sal compatible fisiológicamente de un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque
1. la cepa ST 201196 (DSM 18870) o una de sus variantes y/o mutantes es fermentada, en condiciones adecuadas, en un medio de cultivo, que contiene una fuente de Cl, hasta que se acumulan uno o varios de los compuestos de la fórmula (I) en el medio de cultivo y
2. un compuesto de la fórmula (I) es aislado del medio de cultivo, y
3. dado el caso, se deriva el compuesto de la fórmula (I) y/o se transforma en una sal compatible 15 fisiológicamente.
13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que en el compuesto de la fórmula (I), X e Y forman juntos un grupo -O-, R1 y R2, independientes uno del otro, Cl o H, y R3 y R4, independientes uno del otro, son H, (C1-C6)-alquilo o C(=O)-(C1-C6)-alquilo.
14. Cepa de microorganismos ST 201196 (DSM 18870).
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