Derivados de isoquinolinona como antagonistas de NK3.

Un compuesto de fórmula I

en donde A representa N, CH ó CR1;

cada R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alquenilo C2-6, -C(O)-alquinilo C2-6, -C(O)-O-alquilo C1-6, -C(O)-O-alquenilo C2-6, -C(O)-O-alquinilo C2-6 o fenilo, en donde dicho fenilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, haloalquilo C1-6, nitro, alcoxi C1-6 y NR2R3;

X representa hidrógeno, alquilo C1-6 ó -CRaRb-X', donde X' representa un resto monocíclico saturado que tiene 5-6 átomos de anillo de los cuales uno es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, el cual anillo monocíclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C 2-6 o bien (≥O);

Ra y Rb representan cada uno individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno;

Y representa un resto heteroaromático que tiene 5-6 átomos de anillo, en donde 1-4 de dichos átomos de anillo se seleccionan de N, O y S, el cual radical heteroaromático puede estar opcionalmente benzocondensado, y el cual radical heteroaromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y NR2R3; en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6 ó haloalquilo C1-6;

cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NR2R3, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 ó hidroxialquilo C1-6;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de isoquinolinona como antagonistas de NK3.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles en terapia, en particular en el tratamiento de la psicosis, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a compuestos para uso en métodos de tratamiento de enfermedades que comprenden la administración de dichos compuestos.

Antecedentes de la invención Los fármacos antipsicóticos actualmente aprobados comparten la característica común de reducir la señalización de dopamina en el cerebro. Esto se logra a través de un efecto, sea antagonista o agonista parcial, sobre un receptor D2 de dopamina. Los antipsicóticos de primera generación (también denominados "típicos") a menudo están asociados a efectos secundarios extrapiramidales, por lo que el uso de estos agentes ha disminuido. Los antipsicóticos de segunda generación o "atípicos" tienen, además de la afinidad hacia el receptor D2, afinidad hacia el receptor 2A de serotonina (5-HT2A) . Además, algunos antipsicóticos atípicos tienen afinidad hacia los receptores 5-HT2C, 5-HT6 ó 5-HT7. Los antipsicóticos atípicos dan lugar a menos efectos secundarios extrapiramidales, pero aún se ven obstaculizados por la ganancia de peso y efectos QTC. Son ejemplos de antipsicóticos atípicos la clozapina, la olanzapina y la risperidona.

Más recientemente, se han sugerido los receptores de neurocinina como dianas para enfermedades del SNC [Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]. Las neurocininas (o taquicininas) son una familia de neuropéptidos que incluyen la sustancia P (SP) , la neurocinina A (NKA) y la neurocinina B (NKB) . Los efectos biológicos de estas sustancias se producen principalmente a través de la unión a y la activación de los tres receptores NK1, NK2 y NK3 de neurocinina. Aunque probablemente exista algo de reactividad cruzada, SP tiene la mayor afinidad y se cree que es el ligando endógeno para NK1, y lo análogo ocurre para NKA y NK2, y para NKB y NK3.

El NK3 se encuentra expresado principalmente de manera central en regiones que incluyen regiones corticales, tales como la corteza frontal, parietal y cingulada; núcleos de la amígdala, tales como los núcleos basal, central y lateral; el hipocampo; y estructuras del mesencéfalo, tales como el área tegmental ventral, la parte compacta de la sustancia negra, y los núcleos del rafe dorsal [Spooren et al., Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]. El receptor NK3 está expresado en neuronas dopaminérgicas, y Spooren et al. han sugerido que los efectos antipsicóticos de los antagonistas de NK3 están mediados por una inhibición del tono de dopamina, en particular en el receptor D2, combinada con una reducción del tono serotoninérgico, en particular en el receptor 5-HT2A.

Se han ensayado clínicamente dos antagonistas de NK3 estructuralmente distintos, a saber talnetant y osanetant, en busca de efectos antipsicóticos, y en particular efectos antiesquizofrénicos.

El osanetant ha demostrado ser superior al placebo en ensayos clínicos, en particular en síntomas positivos de psicosis, es decir, delirios, alucinaciones y paranoia [Am.J.Psychiatr y , 161, 2004, 975-984]. De manera similar, se ha demostrado en ensayos clínicos que el talnetant mejora el comportamiento cognitivo de los esquizofrénicos [Curr.Opin.Invest.Drugs, 6, 717-721, 2005]. Sin embargo, ambos compuestos se ven obstaculizados por malas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, entre ellas escasa solubilidad, escasa biodisponibilidad, aclaramiento relativamente elevado, y escasa penetración de la barrera hematoencefálica [Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]. Estos resultados apoyan la idea de que el receptor NK3 es una diana prometedora para el tratamiento de, por ejemplo, la psicosis, aunque enfatizando la necesidad de identificar compuestos con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas.

El documento WO95/32948 describe una serie de derivados de quinolina, incluyendo talnetant, como antagonistas de NK3.

Más recientemente, el documento WO 2006/130080 describe compuestos que tienen la estructura central

de los cuales compuestos se dice que son antagonistas de NK3; y los documentos WO 2006/050991 y WO 2006/050992 describen derivados adicionales de quinolincarboxamidas, de los cuales derivados se dice que son antagonistas de NK3.

El documento WO 2005/014575 describe compuestos de la fórmula en donde R representa heterociclos que contienen N, es decir, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

Finalmente, Ind.J.Chem. Section B, 18B, 304-306, 1979 describe un estudio sobre la síntesis de compuestos con la 10 siguiente estructura central

Después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, el documento WO 2008/131779 ha publicado descripciones de antagonistas de NK3 con la estructura general

en donde R1 representa entre otros alquilo, y en donde X representa un resto cíclico con al menos un átomo de anillo de nitrógeno.

Compendio de la invención Los autores de la presente invención han hallado, sorprendentemente, que ciertos derivados de isoquinolinona son potentes antagonistas de NK3, que como tales pueden ser utilizados en el tratamiento de, por ejemplo, la psicosis. Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I

en donde A representa N, CH ó CR1;

cada R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) -alquenilo C2-6, -C (O) -alquinilo C2-6, -C (O) -O-alquilo C1-6, -C (O) -O-alquenilo C2-6, -C (O) -O-alquinilo C2-6 o fenilo, en donde dicho fenilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, haloalquilo C1-6, nitro, alcoxi C1-6 y NR2R3;

X representa hidrógeno, alquilo C1-6 ó -CRaRb-X', donde X' representa un resto monocíclico saturado que tiene 5-6 átomos de anillo de los cuales uno es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, el cual anillo monocíclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C 2-6 o bien (=O) ;

Ra y Rb representan cada uno individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno;

Y representa un resto heteroaromático que tiene 5-6 átomos de anillo, en donde 1-4 de dichos átomos de anillo se seleccionan de N, O y S, el cual radical heteroaromático puede estar opcionalmente benzocondensado, y el cual radical heteroaromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y NR2R3; en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6 ó haloalquilo C1-6;

cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NR2R3, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 ó hidroxialquilo C1-6;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en terapia.

En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de enfermedades.

Definiciones En el presente contexto, se pretende que "alquilo" indique un hidrocarburo saturado lineal, ramificado y/o cíclico. En particular, se pretende que "alquilo C1-6" indique tal hidrocarburo que tenga 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metil-propilo, terc. butilo y ciclopropilmetilo.

En el presente contexto, se pretende que "alquenilo" indique un hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado y/o cíclico que comprenda al menos un enlace doble carbono-carbono. En particular, se pretende que "alquenilo C2-6" indique tal hidrocarburo que tenga 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo C2-6 incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo y ciclohexenilo.

En el presente contexto, se pretende que "alquinilo"... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en donde A representa N, CH ó CR1;

cada R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) -alquenilo C2-6, -C (O) -alquinilo C2-6, -C (O) -O-alquilo C1-6, -C (O) -O-alquenilo C2-6, -C (O) -O-alquinilo C2-6 o fenilo, en donde dicho fenilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, haloalquilo C1-6, nitro, alcoxi C1-6 y NR2R3;

X representa hidrógeno, alquilo C1-6 ó -CRaRb-X', donde X' representa un resto monocíclico saturado que tiene 5-6 átomos de anillo de los cuales uno es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, el cual anillo monocíclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C 2-6 o bien (=O) ;

Ra y Rb representan cada uno individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno;

Y representa un resto heteroaromático que tiene 5-6 átomos de anillo, en donde 1-4 de dichos átomos de anillo se seleccionan de N, O y S, el cual radical heteroaromático puede estar opcionalmente benzocondensado, y el cual radical heteroaromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y NR2R3; en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6 ó haloalquilo C1-6;

cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NR2R3, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 ó hidroxialquilo C1-6;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde A representa CH.

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 representa alquilo C1-6 tal como etilo, ciclopropilo o ciclobutilo.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X representa H, metilo o -CH2-X', en donde X' representa un resto monocíclico seleccionado de piperazinilo y pirrolidinilo, en donde dicho resto monocíclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 y (=O) .

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Y representa un resto heteroaromático que tiene 5-6 átomos de anillo, en donde 1-3 de dichos átomos de anillo se seleccionan de N, O y S, y el cual radical heteroaromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, ciano, halógeno, alcoxi C1-6, y NR2R3; en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o bien Y representa un resto heteroaromático seleccionado d.

4. [1, 2, 4]triazolilo, tienilo, tiazolilo, 1H-pirazolilo, 1H-imidazolilo, [1, 3, 4]tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, piridilo o pirazinilo.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R7 representa halógeno y R4, R5 y R8 representan hidrógeno.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R9-R11 representan hidrógeno y R12 representa halógeno.

8. El compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula I'

en donde R1 representa alquilo C1-6 tal como etilo, ciclopropilo o ciclobutilo;

X representa hidrógeno, alquilo C1-6 ó -CH2-X', en donde X' representa piperazinilo o pirrolidinilo, en donde dicho piperazinilo o pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 y (=O) ;

en donde Y representa un resto heteroaromático que tiene 5-6 átomos de anillo, en donde 1-4 de dichos átomos de anillo se seleccionan de N, O y S, el cual radical heteroaromático puede estar opcionalmente benzocondensado, y el cual radical heteroaromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y NR2R3; en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente hidrógeno ó alquilo C1-6;

cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6 ó haloalquilo C1-6;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; en donde X representa alquilo C1-6; en donde Y representa un resto heteroaromático que tiene 5-6 átomos de anillo, en donde 1-4 de dichos átomos de

anillo se seleccionan de N, O y S, y el cual radical heteroaromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y NR2R3; en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente hidrógeno ó alquilo C1-6;

R4-R8 representan independientemente hidrógeno o halógeno; y en donde R9-R12 representan independientemente hidrógeno o halógeno. 25 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R7 representa halógeno y R4, R5 y R8 representan hidrógeno; y en donde R9-R11 representan hidrógeno y R12 representa halógeno.

11. El compuesto según la reivindicación 9 ó 10, en donde Y representa un resto heteroaromático seleccionado d.

4. [1, 2, 4]triazolilo, tienilo, tiazolilo, 1H-pirazolilo, 1H-imidazolilo, [1, 3, 4]tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, piridilo o pirazinilo.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de 1a ( (S) -1-Fenil-propil) -amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1b ( (S) -1-Fenil-propil) -amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-[1, 2, 4]triazol-4-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1c ( (S) -1-Fenil-propil) -amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-tiofen-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2a [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4

carboxílico

2aa [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (5-metil-isoxazol-3-il) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2ab [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (5-metil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -1-oxo-1, 2

dihidro-isoquinolin-4-carboxílico

2ac [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-pirrol-1-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2ad [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (5-metil-tiazol-2-il) -1-oxo-1, 2-dihidro

isoquinolin-4-carboxílico 2ae [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 2- (3-ciano-tiofen-2-il) -8-fluoro-3-metil-1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2af [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-isoxazol-3-il-3-metil-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin

4. carboxílico 2b [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-2-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2c [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-pirazin-2-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4

carboxílico

2d [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 2- (6-cloro-piridin-3-il) -8-fluoro-3-metil-1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2e [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-2- (6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-oxo-1, 2-dihidro

isoquinolin-4-carboxílico

2f [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 2- (2-amino-piridin-3-il) -8-fluoro-3-metil-1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2g [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-[6- (4-metoxi-fenil) -piridin-3-il) -3-metil-1-oxo-1, 2

dihidro-isoquinolin-4-carboxílico

2k [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-pirimidin-5-il-1, 2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 2l [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (6-metil-piridin-3-il) -1-oxo-1, 2- dihidro

isoquinolin-4-carboxílico

2m [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (2-metil-piridin-3-il) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2n [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-2- (6-fluoro-piridin-3-il) -3-metil-1-oxo-1, 2-dihidro

isoquinolin-4-carboxílico

2º [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (4-metil-piridin-3-il) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2p [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (5-metil-piridin-3-il) -1-oxo-1, 2-dihidro

isoquinolin-4-carboxílico

2r [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (4-metil-tiazol-2-il) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2s [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 2- (1, 3-dimetil-1H-pirazol-4-il) -8-fluoro-3-metil-1-oxo-1, 2

dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2t [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (2-metil-imidazol-1-il) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2u [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-[1, 2, 4]triazol-4-il-1, 2-dihidro

isoquinolin-4-carboxílico 2v [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 2- (5-etil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-il) -8-fluoro-3-metil-1-oxo-1, 2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico

2w [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-tiazol-2-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4

carboxílico 2x [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 2- (1H-bencimidazol-2-il) -8-fluoro-3-metil-1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

2y [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 2- (3, 5-dimetil-[1, 2, 4]triazol-4-il) -8-fluoro-3-metil-1-oxo-1, 2

dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2z [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 2- (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-il) -8-fluoro-3-metil-1-oxo-1, 2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 3a [ (S) -Ciclobutil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4

carboxílico 3b [ (S) -Ciclobutil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-pirazin-2-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 3c [ (S) -Ciclobutil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (5-metil-isoxazol-3-il) -1-oxo-1, 2-dihidro

isoquinolin-4-carboxílico 3d [ (S) -Ciclobutil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-2- (6-hidroxi-piridin-3-il) -3-metil-1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

4a ( (S) -Ciclobutil-fenil-metil) -amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 5a [ (S) -Ciclopropil- (3, 4-difluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 5b [ (S) -Ciclobutil- (4-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4

carboxílico

5c [ (S) -Ciclobutil- (3, 4-difluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 6a [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 3- (4-terc. butil-piperazin-1-ilmetil) -8-fluoro-1-oxo-2-piridin-3-il

1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 6b [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3- (2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil) -2-piridin-3-il-1, 2- dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 7a 4- ({[ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amino}-metil) -7, 8-difluoro-3-metil-2-piridin-3-il-2H-isoquinolin-1-ona 5d Ester metílico de ácido N'- (3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carbonil) -N-fenil-hidrazin

carboxílico 7b [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 7, 8-difluoro-3-metil-1-oxo-2-pirazin-2-il-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 5e [ (S) -ciclopropil- (3, 5-difluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin

4. carboxílico 5f [ (S) -Ciclopropil- (4-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 7c [ (S) -Ciclobutil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 6, 8-difluoro-3-metil-1-oxo-2-piridin-3-il-1, 2-dihidro-isoquinolin

4. carboxílico

3e [ (S) -Ciclobutil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 2- (6-bromo-piridin-3-il) -8-fluoro-3-metil-1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2ag [ (S) -Ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -1-oxo-1, 2- dihidro

isoquinolin-4-carboxílico 3f [ (S) -Ciclobutil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

8a