DERIVADOS DE INDOLILMALEIMIDA.

Un compuesto de la fórmula I en donde Ra es H; CH3; o isopropilo,

Rb es H; halógeno: alcoxi C1-6; o alquilo C1-6, y R es un radical de la fórmula (e) en donde R9 es 4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo; o una sal del mismo.

Derivados de Indolilmaleimida La presente invención se relaciona con un derivado de indolilmaleimida, con el proceso para su producción y con composiciones farmacéuticas que los contienen.

La WO 02/10158 describe derivados de indolmaleimida sustituidos por un fenilo opcionalmente sustituido por una morfolina, N-pirrolidina o hidroxipiperidina, que inhiben la Glucógeno sintasa quinasa -3β (GSK-3p) , y el uso de tales compuestos. La WO 01/46178 describe derivados de bisindolmaleimida en donde uno del residuo indolilo se sustituye por ejemplo mediante un residuo heteroarilo o heterocíclico. Los compuestos descritos en este documento tienen una actividad antineoplásica.

Más particularmente la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I

en donde Ra es H; CH3; o isopropilo, Rb es H; halógeno; alcoxi C1-6; o alquilo C1-6, y R es un radical de la fórmula (e)

en donde R9 es 4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo una sal del mismo.

Los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con por ejemplo ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético.

Se apreciará que los compuestos de la fórmula I pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diastereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono en el anillo que lleva un sustituyente en la posición 3 del residuo piperazinilo es asimétrico y puede tener la configuración R-o S. Se sabe que la presente invención abarca todos los enentiómeros y sus mezclas. Se prefieren los enantiómeros sobre los racematos. Como se menciona las consideraciones similares aplican en relación con los materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos.

El alquilo o alcoxi puede ser recto o ramificado. El Fenil-alquilo C1-4 es preferiblemente bencilo o fenetilo. En el alcoxi C1-4-alquilo C1-4 la unidad estructural alcoxi es preferiblemente metoxi o etoxi y la unidad estructural alquilo es preferiblemente metilo o etilo; un ejemplo adecuado es por ejemplo 2-metoxietilo. El halógeno puede ser F, Cl, Br o I. Preferiblemente F, Cl o Br. El halógeno-alquilo C1-4 es alquilo en donde uno o más H se reemplazan por halógeno, por ejemplo Cl o F, por ejemplo CH2Cl, CH2F o CF3

R es preferiblemente un radical de la fórmula (a) , (c) o (e) , preferiblemente (e) .

En el radical de la fórmula (a) o (c) , R2 o R15 está preferiblemente en la posición para, para R1 o R14, respectivamente. R3 está preferiblemente en la posición meta para R1. En el radical o la fórmula (e) , R9 es preferiblemente 4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo; cuando R9 es piperazinilo sustituido en la posición 3, este tiene la configuración R o S.

La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

en donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula III

R-CH2-CO-NH2 (III) en donde R es como se definió anteriormente, y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de la fórmula I obtenido en forma libre a una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.

Se puede efectuar convenientemente el proceso en la presencia de una base fuerte, por ejemplo t-BuOK, por ejemplo como se describe en la WO 02/38561, y como se ilustra en los Ejemplos. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula II y III de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como se describe en la página 7, párrafo 2 a 4 de la WO 02/38861, el contenido de estos párrafos se incorpora aquí como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos. Por cuanto no se describe de forma particular la producción de los materiales de partida, se conocen los compuestos o se pueden preparar de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica o como se describe adelante. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención sin ninguna limitación. RT =temperatura ambiente THF =tetrahidrofurano FCC =cromatografía de columna flash TBAF =fluoruro de tetrabutil amonio BINAP =2, 2'-bis (difeni) fosfino) -1, 1'-binaftilo Pd2 (dba) 3=Pd (O) -bis (dibencilidenacetona)

Ejemplo 69: 3-[3- (4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo) -isoquinolin-1-ilo] -4- (7-metil-1H-indol-3-ilo) -pirrol-2, 5diona Se somete a azeotropización 2-[3- (4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo) -isoquinolin-1-ilo] -acetamida (4.95 g, 16.70 mmol) y éster de metilo de ácido (7-Metil-1H-indol-3-il) -oxo-acético (5.44 g, 25.05 mmol) dos veces con THF seco. Luego se agrega THF seco (100 ml) , y bajo una atmósfera de argón se agrega en forma de gotas KOtBu (1.0 M en THF, 50 ml, 50 mmol) durante 20 min. Después de 90 min adicionales, el análisis TLC indica conversión completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución de NH4Cl acuosa saturada (se extrae de nuevo) , se secan sobre Na2SO4 y se concentran. La purificación mediante FCC (CH2Cl2/ MeOH 100:0 a 98:2 a 96:4 a 94: 6 a 92:8 a 90:10) produce el compuesto del título, que se convierte a su sal de acetato mediante concentración de una solución de EtOH/ AcOH. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 0.26 -053 (br, 4 H) , 1.89 (s, 3H, CH3COOH) , 2.36 (s, 3H) , 2.80 (br m, 2 H) , 3.15 -3.48 (br m, 2H) , 6.14 (d, J = 8.2 HZ, 1H) , 6.44 (dd, J = 8.2/7.4 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 7.02 (dd, J = 8.2 / 8.2 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.2/8.2 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 11.04 -11.21 (br, 1H) , 11.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H) ; ES-MS: 464 [M+H]+.

La 2-[3- (4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-i) -isoquinolin-1-ilo] -acetamida utilizada como material de partida se puede preparar como sigue:

a) Se disuelve 2-[3- (4-Bencil-4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo) -isoquinolin-1-ilo] -acetamida (490 mg, 1.27 mmol) en MeOH absoluto (5 ml) . Se agrega Pd sobre carbón (140 mg) , así como también formiato de amonio (200 mg, 3.17 mmol) . Después de someter a reflujo durante 1 h (T = 75° C) , se agrega una carga adicional de formiato de amonio (200 mg, 3.17 mmol) . 1 h después, el análisis TLC indica conversión completa del material de partida. Después de filtración y concentración, el residuo se pone en CH2Cl2 y se lava con agua (pH 10 mediante adición de NaOH 2 N) . La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se elimina el solvente. La purificación mediante FCC (EtOAc/AcOH/H2O

750:83:68 a 700:110:90 a 650:130: 120 a 600:150:150) proporciona el compuesto del título como su sal de bisacetato. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 0.46 -0.52 (m, 4H) , 2.88 (t, J = 5.5, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 3.49 (t, J = 5.5, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 7.00 (br s, 1H) , 7.18 -7.25 (m, 1H) , 7.45 -7.56 (m, 2H) , 7.60 -7.65 (m, 1H) , 7.95 (d, J = 9.9, 1H) . ES-MS: 297 [M+H]+.

b) Se disuelve éster de etilo de ácido [3- (4-Bencil-4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-il) -isoquinolin-1-ilo]-acético 2-[3- (4Bencil-4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo) -isoquinolin-1-ilo] –acetamida (700 mg, 1.68 mmol) en DMF seco bajo una atmósfera de argón. Se agrega formamida (224 μl, 254 mg, 5.64 mmol) , y la mezcla de reacción se calienta a 105°

C. A esta temperatura, se agrega en forma de gotas NaOMe (312 μl de una solución 5.4 M en MeOH, 91 mg, 1.68 mmol) durante 20 minutos. Después de 30 minutos a 105° C, el análisis TLC indica conversión completa del material de partida. El enfriamiento de la mezcla de reacción a Temperatura Ambiente se sigue por la adición de agua y la extracción con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con H2O (dos veces) , se secan sobre Na2SO4 y se concentran. El residuo se purifica mediante FCC (hexanos/EtOAc 1:1 a 1:3 a 0:100 a EtOAc/MeOH 98:2) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ 0.68 -0.70 (m, 2H) , 0.82 -0.88 (m, 2H) , 3.08 (t, J = 4.4, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.58 (t, J = 4.4, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 5.3 -5.5 (br, 1H) , 6.55 -6.7 (br, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 7.26 -7.36 (m, 6H) , 7.51 (t, J = 8.8, 1H) , 7.60 d, J = 9.9, 1H) , 8.02 (d, J = 9.9, 1H) ; ESMS: 387 [M+H]+.

c) Se mezclan éster de etilo de ácido [3- (4-Bencil -4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo) -isoquinolin-1-ilo]-acético, éster de etilo de ácido (3-Cloro-isoquinolin-1-ilo) -acético (2.50 g, 10.01 mmol) , 4-bencil-4, 7-diaza-espiro [2.5] octano (2.23 g, 11.01 mmol) , NaOtBu (1.06 g, 11.01 mmol) , BINAP (249... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

en donde Ra es H; CH3; o isopropilo, Rb es H; halógeno: alcoxi C1-6; o alquilo C1-6, y R es un radical de la fórmula (e)

en donde 10 R9 es 4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de los siguientes compuestos:

3. [3- (4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo) -isoquinolin-1-ilo] -4- (7-metil-1H-indol-3-ilo) -pirrol-2.5-diona o un compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes se definen como sigue:

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que es 3-[3- (4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo) isoquinolin-1-ilo] -4- (7-metil-1H-indol-3-ilo ) -pirrol-2, 5-diona o una sal del mismo.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en 20 una forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como un producto farmacéutico.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador del mismo.

6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención de rechazo agudo o crónico de aloinjertos de órgano o tejido o enfermedades del injerto contra el anfitrión.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

en donde Ra y Rb son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

R-CH2-CO-NH2 (III)

en donde R es como se define en la reivindicación 1, y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de la fórmula I obtenida en forma libre a una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.

8. Una combinación que comprende a) 3-[3- (4, 7-diaza-espiro [2.5] oct-7-ilo) -isoquinolin-1-ilo] -4- (7-metil-1H-indol3-ilo) -pirrol-2, 5-diona en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) por lo menos un segundo agente seleccionado de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo y anti

diabético.

9. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con por lo menos una segunda sustancia de fármaco seleccionada de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo, quimioterapéutico y anti-diabético, en la preparación de un medicamento para terapia.