Derivados de imidazolidina.

Compuestos de fórmula (I):

en la que:

A es -C(O)-, -CH2-C(O)-,

-C(O)-CH2- o -CH2-CH2-,

D es N o CH,

E es arileno que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior y fluoro-alquilo inferior, R1 es alquilo inferior-O-C(O) o R4-SO2,

R2 es alquilo inferior o arilo, en el que el arilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior y fluoroalcoxi inferior,

R3 es arilo o heteroarilo, en el que arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, COOH, alquilo inferior-SO2, alquilo inferior-SO2-NH, alquilo inferior-SO2-N(alquilo inferior), COOH-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, NH2- alquilo inferior, N(H,alquilo inferior)-alquilo inferior, N(alquilo inferior)2-alquilo inferior, NO2, CN, NH2-SO2, N(H,alquilo inferior)-SO2, N(alquilo inferior)2-SO2, alquilo inferior-NH-SO2 y alquilo inferior-N(alquilo inferior)-SO2,

R4 es alquilo inferior, arilo o heteroarilo, en el que arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alquilo inferior y fluoro-alcoxi inferior,

y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el término "inferior" se refiere a un grupo que consiste de uno a siete átomos de carbono.

Derivados de imidazolidina

La invención se refiere a nuevos derivados de imidazolidina de fórmula (I):

en la que:

A es -C(O)-, -CH2-C()-, -C()-CH2- o -CH2-CH2-,

D es N o CH,

E es arileno que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior y fluoro-alquilo inferior,

R1 es alquilo ¡nferior-O-C(O) ó R4-S2,

R2 es alquilo Inferior o arllo, en el que arllo puede sustituirse opclonalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados Independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxl inferior, fluoro-alquilo Inferior y fluoro-alcoxl inferior,

R3 es arllo o heteroarllo, en el que arilo o heteroarilo pueden sustituirse opclonalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxl inferior, fluoro-alquilo Inferior, fluoro-alcoxl inferior, COOH, alquilo ¡nferlor-S2, alquilo inferior-S2-NH, alquilo inferior-S2-(alqu¡lo Inferior), COOH-alquilo inferior, hldroxl-alqullo Inferior, NH2-alquilo inferior, N(H,alquilo inferior)-alqullo Inferior, N(alqullo inferior)2-alquilo inferior, N2, CN, NH2-S2, N(H,alquilo infer¡or)-S2, alquilo infer¡or-NH-S2y alquilo ¡nferior-N(alquilo infer¡or)-S2,

R4 es alquilo inferior, arilo o heteroarilo, en el que arilo o heteroarilo puede sustituirse opclonalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados Independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxl inferior, fluoro-alquilo inferior y fluoro-alcoxi inferior, y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos anteriormente Indicados, preparaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, así como la utilización de dichos compuestos para la producción de preparaciones farmacéuticas.

Los receptores X hepáticos (LXR) son elementos de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. Los LXR resultan activados por oxiesteroles endógenos y glucosa y regulan la transcripción de genes que controlan múltiples rutas metabólicas. Se han descrito dos subtipos, LXRalfa y LXRbeta (Willy P.J. et al., Genes Dev. 9:133-45, 1995; Song C. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91:189-13). LXRbeta se expresa ubicuamente, mientras que LXRalfa se expresa predominantemente en tejidos metabolizadores del colesterol, tales como el hígado, el tejido adiposo, el intestino y los macrófagos. Los LXR modulan una diversidad de respuestas fisiológicas, incluyendo la regulación de la absorción del colesterol, la eliminación del colesterol (síntesis de ácidos biliares) y el transporte del colesterol desde los tejidos periféricos a través de lipoproteínas plasmáticas hasta el hígado. Los LXR aparentemente regulan además genes que participan en el metabolismo de la glucosa, en el metabolismo del colesterol en el cerebro, en la diferenciación y apoptosis celulares, en la inflamación y en enfermedades infecciosas (Geyeregger R. et al., Cell. Mol. Life Sci. 63:524-539, 26).

Aproximadamente la mitad de los pacientes con enfermedad arterial coronaria presentan concentraciones bajas de colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL-C) en plasma. La función ateroprotectora de las HDL fue señalada por primera vez hace prácticamente 25 años y ha estimulado la exploración de los factores genéticos y ambientales que influyen sobre los niveles de HDL-C (Miller N.E., Lipids 13:914-9, 1978). La función protectora de HDL deriva de su función en un proceso denominado transporte inverso del colesterol (Forrester J.S. y Shah P.K., Am. J. Cardiol. 98:1542-49, 26). La HDL es un mediador en la eliminación del colesterol en las células de los tejidos periféricos, incluyendo los macrófagos espumosos en las lesiones ateroescleróticas de la pared arterial. La HDL transporte su colesterol al hígado y órganos metabolizadores de esteral para la conversión en bilis y la eliminación en las heces. Los estudios han demostrado que los niveles de HDL-C son predictivos de riesgo de enfermedad arterial coronaria independientemente de los niveles de colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C) (Gordon T. et al., Am. J. Med. 62:77-14, 1977).

En la actualidad, la prevalencla estimada ajustada según la edad entre americanos de 2 ó más años de edad que presentan niveles de HDL-C Inferiores a 35 mg/dl es de 16% (varones) y 5,7% (mujeres). Actualmente se consigue un incremento sustancial de HDL-C mediante el tratamiento con niacina en diversas formulaciones. Sin embargo, los

sustanciales efectos secundarios desfavorables limitan el potencial terapéutico de este enfoque.

Se ha observado que hasta 9% de los 14 millones de pacientes diagnosticados con diabetes de tipo 2 en los Estados Unidos presentan sobrepeso o son obesos, y una elevada proporción de pacientes con diabetes de tipo 2 presentan concentraciones anormales de lipoproteínas. Los estudios han demostrado que la prevalencia de colesterol total > 24 mg/dl es de 37% en hombres diabéticos y de 44% en mujeres. Las tasas de LDL-C > 16 mg/dl son de 31% y 44%, y de HDL-C < 35 mg/dl son de 28% y 11%, en hombres y mujeres diabéticos, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad del paciente de controlar los niveles de glucosa en sangre se encuentra reducida por una alteración parcial de la respuesta a la acción de la insulina. La diabetes de tipo II (T2D) también se denomina diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) y se ha demostrado que afecta a 8-9% de todos los pacientes diabéticos en los países desarrollados. En la DT2, los islotes pancreáticos de Langerhans continúan produciendo insulina. Sin embargo, los órganos diana para la acción de la insulina, principalmente los tejidos muscular, hepático y adiposo, muestran una profunda resistencia a la estimulación por la insulina. El cuerpo continúa compensando mediante la producción de niveles elevados a un nivel no fisiológico de insulina, que finalmente se reduce en los últimos estadios de la enfermedad, debido al agotamiento y fallo de la capacidad pancreática de producción de insulina. De esta manera, la DT2 es un síndrome metabólico cardiovascular asociado a múltiples comorbilidades, incluyendo la resistencia a la insulina, la dislipemia, la hipertensión, la disfunción endotelial y la ateroesclerosis inflamatoria.

La primera línea de tratamiento para la dislipemia y la diabetes actualmente implica generalmente una dieta baja en grasas y en glucosa, ejercicio físico y la pérdida de peso. Sin embargo, el cumplimiento puede ser moderado, y a medida que avanza la enfermedad, se hace necesario el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas con agentes moduladores de los lípidos, tales como las estatinas y fibras para la dislipemia, y fármacos hipoglucémicos, por ejemplo sulfonilureas, metformina o sensibilizadores a la insulina de la clase de la tiazolidindiona (TZD) de agonistas de PPARy, para la resistencia a la insulina. Algunos estudios recientes proporcionan evidencia de que los moduladores de los LXR podrían resultar en compuestos con un mayor potencial terapéutico y, de esta manera, los moduladores de los LXR podrían mejorar el perfil de lípidos plasmáticos y elevar los niveles de HDL-C (Lund E.G. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23:1169-77, 23; Mitro N. et al., Nature 445:219-23, 27). Los LXR también es conocido que controlan el flujo de salida de colesterol del macrófago espumoso de la lesión ateroesclerótica, y se ha demostrado que los agonistas de los LXR son ateroprotectores (Joseph S.B. y Tontonoz P., Curr. Opin. Pharmacol. 3:192-7, 23). De esta manera, los moduladores de LXR serían tratamientos más eficaces de la enfermedad ateroesclerótica que subyace a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares del ¡ctus y la enfermedad cardiaca. Algunas observaciones recientes sugieren además que existe un efecto independiente mediado por los LXR sobre la sensibilización a la insulina además de su función en la ateroprotección (Cao G. et al., J. Biol. Chem. 23, 278:1131-6, 23). De esta manera, los moduladores de LXR pueden mostrar también una eficacia terapéutica superior en la elevación de las HDL y la ateroprotección, con efectos adicionales sobre la diabetes, en comparación con las terapias actuales.

Se ha encontrado que los nuevos compuestos de la presente invención se unen y activan selectivamente la LXR-alfa y/o la LXR-beta y coactivan LXR-alfa y LXR-beta. En consecuencia, se reduce la absorción del colesterol, se incrementa el HDL-colesterol y se reduce la ateroesclerosis inflamatoria. Debido a que los moduladores de LXR afectan a las múltiples... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I):

(O

en la que:

A es -C(O)-, -CH2-C()-, -C()-CH2- o -CH2-CH2-,

D es N o CH,

E es arileno que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior y fluoro-alquilo inferior, R1 es alquilo inferlor-O-C(O) o R-S2,

R2 es alquilo inferior o arilo, en el que el arilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior y fluoroalcoxi inferior,

R3 es arilo o heteroarilo, en el que arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, COOH, alquilo inferior-SC>2, alquilo inferior-S2-NH, alquilo inferior-S2-N(alquilo inferior), COOH-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, NH2- alquilo inferior, N(H,alquilo inferior)-alquilo inferior, N(alquilo inferior)2-alquilo inferior, NO2, CN, NH2-SO2, N(H,alquilo infer¡or)-S2, N(alquilo inferior)2-S2, alquilo inferior-NH-S2 y alquilo inferior-N(alquilo inferior)-S2,

R4 es alquilo inferior, arilo o heteroarilo, en el que arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi Inferior, fluoro-alquilo Inferior y fluoro-alcoxi inferior, y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el término "inferior" se refiere a un grupo que consiste de uno a siete átomos de carbono.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que A es -C(O)-, -CH2-CH2- o -C()-CH2-,

3. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en los que D es N.

4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en los que D es CH.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que E es fenileno.

6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que E es 1,3-fenileno.

7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R1 es alquilo inferlor-O-C(O).

8. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R1 es (CH3)3C--C().

9. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R1 es R4-S2 y R4 es tal como se define en la reivindicación 1.

1. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R2 es alquilo inferior o fenilo, en los que el fenilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre los alquilos inferiores.

11. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en los que R2 es isopropilo, fenilo ó 2- metilfenilo.

12. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que R3 es fenilo o piridinilo, en los que fenilo o piridinilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, COOH, alquilo inferior-S2l alquilo inferior- S2-NH, COOH-alquilo inferior, hidroxialquilo Inferior, NH2-alqullo inferior, N2, CN, NH2-S2y N(H,alquilo inferior)- S2.

13. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en los que R3 es fenilo o piridinilo, en los que fenilo o piridinilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de alquilo inferior-S2, hidroxialquilo inferior, Nhh-alquilo inferior y NH2-SO2.

14. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en los que R3 es 3-metanosulfonilfenilo, 4- hidroximetil-3-metanosulfonilfenilo, 3-sulfamoilfenilo, 5-metanosulfonil-piridín-3-ilo ó 3-aminometilfenilo.

15. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en los que R4 es alquilo inferior, fenilo o isoxazolilo, en los que el fenilo o el isoxazolilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno y alquilo inferior.

16. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en los que R4 es alquilo inferior o fenilo, en los que el fenilo puede sustituirse opcionalmente con halógeno.

17. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en los que R4 es etilo, isopropilo, fenilo ó 2- fluorofenilo.

18. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, seleccionados de entre el grupo que consiste de:

ácido 4-(1-bencenosulfonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidín-4-il)-bifenil-4-carboxílico,

ácido 4-(1-bencenosulfonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidín-4-il)-bifenil-3-carboxílico,

1-bencenosulfonil-4-(2,5-dimetil-bifenil-4-il)-3-fenil-imidazolidín-2-ona,

1-bencenosulfonil-4-(3-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-imidazolidín-2-ona,

ácido 3-(1-bencenosulfonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidín-4-il)-bifenil-4-carboxílico,

ácido 3-(1-bencenosulfonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidín-4-il)-bifenil-3-carboxílico,

1-bencenosulfonil-4-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-imidazolidín-2-ona,

N-[3-(1-bencenosulfonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidín-4-il)-bifenil-3-il]-metanosulfonamida,

N-[4-(1-bencenosulfonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidín-4-il)-bifenil-3-il]-metanosulfonamida,

ácido 3-[3-(1-bencenosulfonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidín-4-il)-bifenil-4-il]-propiónico,

ácido 3-(1-bencenosulfonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidín-4-il)-bifenil-2-carboxílico,

(RS)-1-bencenosulfonil-3-isopropil-4-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-imidazolidín-2-ona,

3-isopropil-4-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(propano-2-sulfonil)-imidazolidín-2-ona,

1-((2-fluoro-bencenosulfonil)-3-isopropil-4-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-imidazolidín-2-ona,

3-isopropil-4-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(5-metil-isoxazol-4-sulfonil)-imidazolidín-2-ona,

1-bencenosulfonil-4-(4-hidroximetil-3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fenil-imidazolidín-2-ona,

3- isopropil-1-metanosulfonil-4-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-imidazolidín-2-ona, 1-etanosulfonil-3-isopropil-4-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfonil-4-(4-hidroximetil-3-metanosulfonil-bifenil-4-il)-3-fenil-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfonil-4-(4-hidroximetil-3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-isopropil-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfonil-3-isopropil-4-(3-nitro-bifenil-3-il)-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfonil-4-(5-fluoro-2-metil-bifenil-3-il)-3-isopropil-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfonil-3-isopropil-4-[3-(5-metanosulfonil-piridín-3-il)-fenil]-imidazolidín-2-ona, amida de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-isopropil-2-oxo-imidazolidín-4-il)-bifenil-3-sulfónico, 1-bencenosulfonil-4-(2-cloro-5-fluoro-bifenil-3-il)-3-isopropil-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfonil-4-(5-cloro-2-metil-bifenil-3-il)-3-isopropil-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfonil-4-(5-fluoro-2-metoxi-bifenil-3-il)-3-isopropil-imidazolidín-2-ona, 3-(1-bencenosulfonil-3-isopropil-2-oxo-imidazolidín-4-il)-6-cloro-bifenil-3-carbonitrilo, ferc-butilamida de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-isopropil-2-oxo-imidazolidín-4-il)-bifenil-3-sulfónico, 1-bencenosulfonil-4-(5-etoxi-2-fluoro-bifenil-3-il)-3-isopropil-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfonil-4-(2,5-dimetil-bifenil-3-il)-3-isopropil-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfonil-4-(2,5-difluoro-bifenil-3-il)-3-isopropil-imidazolidín-2-ona,

4- bencenosulfonil-6-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-fenil-piperazín-2-ona,

4-bencenosulfonil-2-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-fenil-piperazina, C-[3-(4-bencenosulfonil-1-fenil-piperazín-2-il)-bifenil-3-il]-metilamina, frans-1-bencenosulfonil-3-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-4-fenil-piperidina, frans-[3(1-bencenosulfonil-4-fenil-piperidín-3-il)-bifenil-3-il]-metilamina, ferc-butil-éster de ácido frans-3-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-4-fenil-piperidín-1-carboxílico, c/s-1-Bencenosulfonil-3-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-4-fenil-piperidina, ferc-butil-éster de ácido frans-3-(2,5-dimetil-bifenil-3-il)-4-fenil-piperidín-1-carboxílico, ferc-butil-éster de ácido c/s-3-(2,5-dimetil-bifenil-3-il)-4-fenil-piperidín-1-carboxílico, ferc-butil-éster de ácido c/s-3-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-4-fenil-piperidín-1-carboxílico, ferc-butil-éster de ácido frans-3-[3-(5-metanosulfonil-piridín-3-il)-fenil]-4-fenil-piperidín-1-carboxílico, ferc-butil-éster de ácido frans-3-(3-metil-bifenil-3-il)-4-fenil-piperidín-1-carboxílico,

ferc-butil-éster de ácido c/s-5-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-2-oxo-4-fenil-piperidín-1-carboxílico, ferc-butil-éster de ácido c/s-5-[3-(5-metanosulfonil-piridín-3-il)-fenil]-2-oxo-4-fenil-piperidín-1-carboxílico, ferc-butil-éster de ácido c/s-5-(2,5-dimetil-bifenil-3-il)-2-oxo-4-fenil-piperidín-1-carboxílico, ferc-butil-éster de ácido 3-((3-metanosulfonil-bifenil-3-¡l)-4-o-tol¡l-piperazina-1-carboxílico, ferc-butil-éster de ácido 3-[3-(5-metanosulfonil-piridín-3-¡l)-fen¡l]-4-o-tolil-piperazina-1-carboxíl¡co y

4-bencenosulfon¡l-2-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-o-tol¡l-p¡perazina, y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

19. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, seleccionados de entre el grupo que consiste de:

1-bencenosulfon¡l-4-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-3-fen¡l-¡m¡dazolidín-2-ona,

3- ¡sopropil-4-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-(propano-2-sulfonll)-imidazolidín-2-ona, 1-((2-fluoro-bencenosulfon¡l)-3-isopropil-4-(3-metanosulfonll-b¡fenil-3-il)-imidazolidín-2-ona 1-etanosulfonil-3-¡soprop¡l-4-(3-metanosulfonil-bifen¡l-3-ll)-¡m¡dazolidín-2-ona, 1-bencenosulfon¡l-4-(4-h¡drox¡metil-3-metanosulfon¡l-b¡fen¡l-3-ll)-3-isopropil-imidazolidín-2-ona, 1-bencenosulfon¡l-3-¡soprop¡l-4-[3-(5-metanosulfon¡l-p¡r¡dín-3-¡l)-fenil]-imidazolidín-2-ona, amida de ácido 3-(1-bencenosulfonil-3-isopropil-2-oxo-lm¡dazolidín-4-il)-bifenil-3-sulfónico,

4- bencenosulfon¡l-2-(3-metanosulfonil-bifenil-3-il)-1-fenll-p¡perazina, frans-1-bencenosulfon¡l-3-(3-metanosulfonil-bifen¡l-3-¡l)-4-fen¡l-piperidina, frans-[3(1-bencenosulfon¡l-4-fen¡l-p¡per¡dín-3-¡l)-b¡fen¡l-3-¡l]-metilamina,

ferc-butil-éster de ácido c/s-5-(3-metanosulfon¡l-b¡fen¡l-3-¡l)-2-oxo-4-fenil-piperidín-1-carboxílico , ferc-butil-éster de ácido 3-((3-metanosulfon¡l-b¡fen¡l-3-¡l)-4-o-tolil-piperazina-1-carboxílico y

4-bencenosulfon¡l-2-(3-metanosulfon¡l-b¡fen¡l-3-¡l)-1-o-tol¡l-p¡perazina, y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1

a 19, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

H»

N

<

ER

(II)

con un compuesto de fórmula R1-CI, en la que R1, R2, R3, A, D y E son tal como se define en cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 19.

21. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

22. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la utilización como sustancias activas

terapéuticas.

23. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la utilización como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que están moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta.

24. Utilización de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta.

25. Utilización de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles de lípidos incrementados, niveles de colesterol incrementados, nivel bajo de colesterol-HDL, nivel elevado de colesterol-LDL, enfermedades ateroescleróticas, diabetes, diabetes mellitus no insulino-dependiente, síndrome metabólico, dislipemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del hígado, soriasis, enfermedad de Alzheimer, función cognitiva alterada/mejorable, VIH, cáncer, formas relacionadas con la edad de degeneración macular, formas hereditarias de degeneración macular y/o enfermedad de Stargadt.

***