DERIVADOS DE IMIDAZO-BENZODIAZEPINA.

Derivados sustituidos de imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,

4]benzodiazepina de fórmula: **(Ver fórmula)**en la que: R1/R1' son, de manera mutuamente independiente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior o alcoxi, sustituidos con halógeno, X es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2O-, -CRR'- o -C(O)-, R2 es -(CH2)n-O-alquilo inferior, halógeno, -NHCH3, N(CH3)C(O)-cicloalquilo, -N(CH3)C(O)-alquilo inferior, N(CH3)S(O2)CH3, -NHC(O)CH2OC(O)CH3, -CF3, cicloalquilo, hidroxi, -CH2OH, ciano, S(O)2CH3, -CH(OH)-alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con alcoxi nferior, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en el que los anillos pueden 20 encontrarse no sustituidos o encontrarse sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, =O, CF3, CN, C(O)O-alqilo inferior, bencilo, fenilo, -CH2O-alquilo inferior, CHO o 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,525 a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-6-ilmetil, o es C(O)-O-alquilo inferior, -C(O)NH-(CH2)n-cicloalquilo, C(O)NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -C(O)NH-(CH2)nOH, C(O)-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, o es -NH-C(O)H o -N(CH3)-C(O)H, -NHC(O)-alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-Oalquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)CH2-O-alquilo inferior o -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)ncicloalquilo, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -NH-(CH2)nOH, o X-R2 es alquilo inferior con la excepción de metilo, o es cicloalquilo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior o hidroxi, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o es -CHRR', R es hidroxi, y R' es cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, fenilo o piridinilo, R3 es hidrógeno, halógeno, C(O)O-alquilo inferior, CH2OH CHO, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno, n es 0, 1 ó 2, en la que arilo se refiere a un grupo fenilo, bencilo o naftilo, y ; en la que alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, y en la que alcoxi inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono que se encuentra unido mediante un grupo de oxígeno, y en la que alquinilo inferior se refiere a un grupo de carbonos de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 7 átomos de carbono, en la que por lo menos un enlace es un triple enlace, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos

**(Ver fórmula)**

en la que:

10 R1/R1' son, de manera mutuamente independiente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo o alcoxi inferior, sustituidos con halógeno,

15 X es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2O-, -CRR'- o -C(O)-, R2 es -(CH2)n-O-alquilo inferior, halógeno, -NHCH3, N(CH3)C(O)-cicloalquilo, -N(CH3)C(O)-alquilo inferior, -N(CH3)S(O2)CH3, -NHC(O)CH2OC(O)CH3, -CF3, cicloalquilo, hidroxi, -CH2OH, ciano, S(O)2CH3, CH(OH)-alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con alcoxi inferior, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en el que los anillos pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes

seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, =O, CF3, CN, C(O)O-alquilo inferior, bencilo, fenilo, -CH2O-alquilo inferior, CHO o 3-bromo-10cloro-9H-imidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepín-6-ilmetilo, o es -C(O)-Oalquilo inferior, -C(O)-NH-(CH2)n-cicloalquilo, C(O)NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -C(O)NH-(CH2)nOH, -C(O)-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, o es -NH-C(O)H o -N(CH3)C(O)H, -NH-C(O)-alquilo inferior, -NH-C(O)cicloalquilo, -NH-C(O)-O-alquilo inferior, -NHC(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)-CH2-O-alquilo inferior o -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)ncicloalquilo, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -NH(CH2)nOH o X-R2 es alquilo inferior, con la excepción de que metilo, o es cicloalquilo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior o hidroxi, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3

heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que

y con sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Se ha encontrado que dicha clase de compuestos muestra una elevada afinidad y selectividad para los sitios de unión del receptor GABA-A α5, y podría resultar útil como potenciador cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer.

A partir de la patente WO nº 02/94834 se conocen moduladores del receptor GABA-A α5 relacionados.

Los receptores para el neurotransmisor inhibidor principal, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) los receptores GABA-A, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos activados por ligando, y (2) los receptores GABA-B, que son miembros de la familia de receptores ligados a proteína G. El complejo de receptor GABA-A, que es un polímero proteico heteropentamérico unido a membrana está compuesto principalmente de subunidades α, β y γ.

En la actualidad, se ha clonado y secuenciado un total de 21 subunidades del receptor GABA-A. Resultan necesarios tres tipos de subunidad (α,β y γ) para la construcción de receptores recombinantes de GABA-A que imiten estrechamente las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores nativos de GABA-A obtenidos a partir de células cerebrales de mamífero. Existe evidencia fuerte de que el sitio de unión de benzodiazepina se encuentra entre las subunidades α y γ. De entre los receptores recombinantes GABA-A, α1β2γ2 imita muchos efectos de los subtipos de BzR de tipo I clásico, mientras que los canales iónicos α2β2γ2, α2β2γ2 y α2β2γ2 se denominan BzRs de tipo II.

McNamara y Skelton, Psychobiology 21:101-108, han demostrado que el agonista inverso de receptor de benzodiazepina β-CCM mejora el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin embargo, β-CCM y otros agonistas inversos de receptor de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, impidiendo su utilización como agentes potenciadores de la cognición en el ser humano. Además, estos compuestos son no selectivos dentro de las subunidades de receptor GABA-A, mientras que un agonista inverso parcial o total de receptor GABA-A α5 que se encuentra relativamente libre de actividad en sitios de unión de GABA-A α1 y/o α2 y/o α3 puede utilizare para proporcionar un medicamento que resulta útil para incrementar la cognición con una actividad proconvulsiva reducida o nula. También resulta posible utilizar agonistas

inversos de GABA-A α5 que no se encuentren libres de

actividad en los sitios de unión de receptor GABA-A α1 y/o α2 y/o α3, pero que son funcionalmente selectivos para las subunidades que contienen α5. Sin embargo, resultan preferentes los agonistas inversos que son selectivos para las subunidades GABA-A α5 y que se encuentran relativamente libres de sitios de unión a receptor GABA-A α1, α2 y α3.

Son objetivos de la presente invención los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos anteriormente mencionados, los medicamentos que los contienen y su preparación, así como la utilización de los compuestos anteriormente mencionados en el control o la prevención de enfermedades, especialmente enfermedades y trastornos del tipo al que se ha hecho referencia anteriormente, o en la preparación de los medicamentos correspondientes.

La indicación más preferente según la presente invención es la enfermedad de Alzheimer.

Las definiciones siguientes de los términos y expresiones generales utilizados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos y expresiones en cuestión aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene entre 1 y 7, preferentemente entre 1 y 4, átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo y similares.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la

expresión "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alquilo de

cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7, preferentemente entre 1 y 4, átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo y similares, tal como se ha indicado anteriormente y

5 que se encuentra unido mediante un grupo de oxígeno.

La expresión "alquinilo inferior" se refiere a un grupo de carbonos de cadena lineal o ramificada, que contiene entre 2 y 7, preferentemente entre 2 y 4 átomos de carbono, y en el que por lo menos un enlace es un enlace triple.

10 El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo alquilo cíclico, que presenta entre 3 y 7 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo o

15 ciclohexilo. La expresión "un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, que comprende los grupos siguientes:

20 De naturaleza aromática

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

De naturaleza no aromática

**(Ver fórmula)**

La expresión "alquilo inferior o alcoxi sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo o alcoxi tal como se ha definido anteriormente, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de halógeno. Son ejemplos de grupos preferentes, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CF2H, CH2CF3, CF2CH3, OCF3, OCHF2,...

1. Derivados sustituidos de imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina de fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 

en la que:

R1/R1' son, de manera mutuamente independiente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior

10 o alcoxi, sustituidos con halógeno, X es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2O-, -CRR'- o -C(O)-, R2 es -(CH2)n-O-alquilo inferior, halógeno, -NHCH3,

N(CH3)C(O)-cicloalquilo, -N(CH3)C(O)-alquilo inferior, N(CH3)S(O2)CH3, -NHC(O)CH2OC(O)CH3, -CF3, cicloalquilo, 15 hidroxi, -CH2OH, ciano, S(O)2CH3, -CH(OH)-alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con alcoxi nferior, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en el que los anillos pueden 20 encontrarse no sustituidos o encontrarse sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, =O, CF3, CN, C(O)O-alqilo inferior, bencilo, fenilo, -CH2O-alquilo inferior, CHO o 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,525 a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-6-ilmetil, o es C(O)-O-alquilo inferior, -C(O)NH-(CH2)n-cicloalquilo, C(O)NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático,

- 276 –

que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -C(O)NH-(CH2)nOH, C(O)-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, o es -NH-C(O)H o -N(CH3)-C(O)H, -NHC(O)-alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-Oalquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)CH2-O-alquilo inferior o -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)ncicloalquilo, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -NH-(CH2)nOH, o

X-R2 es alquilo inferior con la excepción de metilo, o es cicloalquilo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior o hidroxi, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o es -CHRR',

R es hidroxi, y

R' es cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, fenilo o piridinilo,

R3 es hidrógeno, halógeno, C(O)O-alquilo inferior, CH2OH CHO, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno,

n es 0, 1 ó 2,

en la que arilo se refiere a un grupo fenilo, bencilo o

naftilo, y

- 277 –

en la que alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, y

en la que alcoxi inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono que se encuentra unido mediante un grupo de oxígeno, y

en la que alquinilo inferior se refiere a un grupo de carbonos de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 7 átomos de carbono,

en la que por lo menos un enlace es un triple enlace,

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de fórmula I según la rievindicación 1, en los que X es -CH2- y R2 es -(CH2)nO-alquilo inferior.

3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 2, que son 3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo, o

3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo.

4. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2-y R2 es un anillo heterocíclico aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en el que los anillos pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, =O, CF3, C(O)O

- 278 –

alquilo inferior, bencilo, fenilo, CH2O-alquilo inferior o CHO.

5. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 4, que son: 3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-9Himidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9Himidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-9Himidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-pirazol-2-ilmetil-9H-imidazol[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 6-benzotriazol-2-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 6-benzotriazol-1-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-indazol-2-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-metil-6-(piridín-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

- 279 –

3-bromo-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(2-metil-piridín-4-ilmetil)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dimetil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 10-metil-6-(piridín-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 10-metil-6-(piridín-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 6-(imidazol-1-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(6-oxo-6H-piridazín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-cloro-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, o 10-metil-6-(2H-pirazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

6. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2-y R2 es un anillo heterocíclico no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos,

seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y

- 280 –

en los que los anillos pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, =O, CF3, C(O)Oalquilo inferior, bencilo, fenilo, CH2O-alquilo inferior o CHO.

7. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 6, que son: 3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(5-metoximetil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(3-metil-2-oxo-imidazolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-imidazolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(2,4-dioxo-tiazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(2,5-dioxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-tiazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-((5S)-5-metil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina, o

- 281 –

3,10-dicloro-6-(2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

8. Compuestos de fórmula I según la rievindicación 1, en los que X-R2 es -CHRR' en donde R es hidroxi y R' es cicloalquilo, alquilo inferior, fenilo o piridinilo.

9. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 8, que son: 3-bromo-10-cloro-6-(hidroxi-fenil-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, o

3-bromo-10-cloro-6-(hidroxi-piridín-3-il-metil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

10. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2- y R2 es -C(O)NH-(CH2)n-cicloalquilo o C(O)NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S.

11. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 10, que son: 3-bromo-10-cloro-6-ciclopentilcarbamoilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-[(tetrahidro-pirán-4-ilcarbamoil)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-{[(piridín-3-ilmetil)-carbamoil]metil}-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina, o

3-bromo-10-cloro-6-[(ciclopropilmetil-carbamoil)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5

d][1,4]benzodiazepina.

- 282 –

12. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2 y R2 es -C(O)-NH-(CH2)nOH.

13. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 12, que es:

5  3-bromo-10-cloro-6-[(2-hidroxi-etilcarbamoil)-metil]9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

14. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2-y R2 es arilo no sustituido o sustituido con alcoxi inferior.

10  15. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 14, que es: 3-bromo-6-(2-metoxi-bencil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

16. Procedimiento para la preparación de compuestos de

15  fórmula I según la reivindicación 1, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

con trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre, formando un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R1', R2 y X son tal como se ha indicado anteriormente, y R3 es C(O)O-alquilo inferior,

- 283 –

o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula: R1-ZnCl III o R1-H IIIA en presencia de Pd(0), formando un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R2, R3 y X son tal como se ha indicado

10 anteriormetne, y R1 es hidroxi, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior o alcoxi, sustituido con halógeno, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

formando un compuesto de fórmula:

- 284 –

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R1', R2 y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, y X es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH, O--CRR'- o

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en presencia de NaCN, formando un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

R1'

en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado 10 anteriormente, o

e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula NaClO2, formando un compuesto de fórmula:

- 285 –

**(Ver fórmula)**

R1'

en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, o

f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

con un reactivo de Grignard corespondiente, formando un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

R1'

en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado

10 anteriormente, y R' es cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, fenilo o piridinilo, o g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

- 286 –

con una amina correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

R1'

en la que R1, y R3 son tal com ose ha indicado

5  anteriormente y R2 es -NH-C(O)H, -N(CH3)-C(O)H, -NH-C(O)alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-O-alquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)-CH2-Oalquilo inferior, -NH-C(O)-CH2OH, -NH-(CH2)n-cicloalquilo, NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o

10 no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o es -NH-(CH2)nOH, o h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

15 

**(Ver fórmula)**

con una amina correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

- 287 –

**(Ver fórmula)**

R1'

en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, y R2' es -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1

5 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que

consiste de N, O o S, o es -(CH2)nOH, o i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

con hidroxilamina y anhídrido acético, formando un compuesto de fórmula.

**(Ver fórmula)**

o

- 288 –

**(Ver fórmula)**

R1'

en las que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, o

j) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

con una amina correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

R1'

en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado

10  anteriormente, y R2 es -NH-C(O)H o -N(CH3)-C(O)H, -NH-C(O)alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-O-alquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)-CH2-Oalquilo inferior o -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)n-cicloalquilo, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático

15  o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o

- 289 –

es -NH-(CH2)nOH, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.

17. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1,

preparado mediante un procedimiento según la reivindicación 5 16 o mediante un método equivalente.

18. Medicmaento que contiene uno o más compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

19. Medicamento según la reivindicación 18 como

10  potenciador cognitivo o para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la subunidad α5 de GABA-A seleccionadas de entre los trastornos cognitivos.

20. Medicamento según la reivindicación 19, destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

15  21. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento como potenciador cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos.

22. Utilización de un compuesto de fórmula I según la

20  reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

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