Derivados de glucopiranósido.
Compuestos de la fórmula I
donde
X significa
o
en cuyo caso el anillo aromático de 6 miembros puede estar mono- o bi-sustituido por Hal,
OR5, NR5R6, CN, COOR5,CONR5R6, -OCOA, NR5COR6 y/o NR510 SO2A,
R significa Carb, Ar o Het,
R5, R6 significan respectivamente independientemente entre sí H o A,
Carb significa cicloalquilo con 3-7 átomos de C.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/001946.
Solicitante: MERCK PATENT GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.
Inventor/es: BEIER, NORBERT, TSAKLAKIDIS, CHRISTOS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/351 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados con otro ciclo.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D309/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
- C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D407/04 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07H7/04 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 7/00 Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono. › Radicales carbocíclicos.
- C07H7/06 C07H 7/00 […] › Radicales heterocíclicos.
PDF original: ES-2394240_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de glucopiranósido La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I
donde X significa en cuyo caso el anillo aromático de 6 miembros puede ser mono- o bisustituido por Hal, OR5, NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, -OCOA, NR5COR6 y/o NR5SO2A,
R significa Carb, Ar o Het,
R5, R6 significan respectivamente, independientemente entre sí, H o A,
Carb significa cicloalquilo con 3-7 átomos de C,
Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituidos o mono-, bi-, tri-, tetra- o pentasustituidos por Hal, A, bencilo, OR5, NR5R6, NO2, CN, CONR5R6, NR5COA, OCOA, NR5CONR5R6, NR5SO2A, CHO, COA, SO2NR5R6, S (O) pA y/o (CR5R6) m-COOR5,
Het significa un heterociclo mono- o bicíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar mono- bi- o trisustituido por Hal, A, bencilo, OR5, NR5R6, NO2, CN, CONR5R6, NR5COA, OCOA,
NR5CONR5R6, NR5SO2A, CHO, COA, SO2NR5R6, S (O) pA, - (CR5R6) m-COOR5, =S, =NR1 y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,
A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2-independientemente entre sí pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NR5, -C=C- y/o por grupos -CH=CH y/o donde incluso 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o CI, o cicloalquilo con 3-7 átomos de C,
Hal significa F, Cl, Br o I,
m significa 0, 1, 2 o 3,
p significa 0, 1 o 2,
así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
El objeto fundamental de la invención es encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellas que pueden usarse para preparar medicamentos.
Se encontró que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas a la vez que una buena compatibilidad. Presentan propiedades inhibitorias de SGLT1 y SGLT2 (sodium dependent glucose co-transporter) y, por lo tanto, pueden emplearse para combatir y prevenir diabetes del tipo 1 y tipo 2.
La absorción de glucosa en el borde cuticular del intestino delgado y en los túbulos próximos de los riñones frente a un gradiente de concentración se efectúa a través de co-transportadores de glucosa epiteliales, dependientes de sodio (SGLTs) . Se describieron al menos dos grandes clases de SGLTs: SGLT1 (por ejemplo Lee W.S. et al. (1994) The high-affinity Na+/Glucose co-transporter: reevaluation of function and distribution of expression. J. Biol. Chem. 269, 12032-12039) y SGLT2 (por ejemplo Mackenzie B. et al. (1994) SAAT1 es un co-transportador de Na+/glucosa de baja afinidad y no un transportador de aminoácido (a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter) . J. Biol. Chem. 269, 22488-22491) .
Se supone que SGLT1 es importante para la absorción de glucosa en el intestino, mientras que SGLT2 probablemente es responsable de manera principal en los riñones.
El cambio principal en el caso de diabetes mellitus es la hiperglicemia. Esta es no solo un síntoma de la enfermedad sino también un factor patógeno potencial que conduce a múltiples complicaciones micro- y macrovasculares diabéticas crónicas y a una perturbación en la secreción de insulina y sensibilidad (Klein R. (1995) , Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes, Diabetes Care 18, 258-268; Rossetti L. (1995) , Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophisiology of diabetes mellitus, Clin. Invest. Med. 18, 255-260) . De esta manera, un objetivo terapéutico importante en el caso del paciente con diabetes es la regulación exclusiva de los niveles de glucosa en la sangre dentro del rango normal. De conformidad con su función descrita, una inhibición de SGLTs da lugar a absorción reducida y excreción incrementada de glucosa y a una disminución subsiguiente en niveles de glucosa en la sangre. De esta manera, la supresión de SGLTs puede ser una alternativa adecuada para el tratamiento de diabetes.
En la bibliografía se describen varias clases de sustancias con efecto SGLT. Todas estas estructuras sirvieron como modelo de la sustancia natural florizina.
Se conocen derivados aromáticos de glicósido a partir de WO 2004/052902 y WO 2004/052903. Se describen glicósidos de propiofenona en WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 y EP 850948. Se describen glucopiranosil-oxibencil-bencenos en WO 0244192, WO 0228872 y WO 0168660. Se conocen glucopiranosil-oxipirazoles de WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 y WO 0116147. Se divulgan O-glicosidbenzamidas en WO 0174835 y WO 0174834. Se describen C-arilglicósidos en WO 0127128 y US 2002137903. Todas las estructuras conocidas contienen glucosa como elemento estructural muy importante. Además, de la US 2002/132807 se conocen compuestos de sulfuros de diarilo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunitarias. En EP 0 953 357 A1 se describen en términos generales compuestos de glicósido como soportes de medicamentos renales (drug-carrier) y en WO 95/23780 se describen compuestos de 4-hidroxi-fenoxi-hetero-cicloalquilo como aclaradores de la piel.
De la WO 2005/012318 A se conocen otros C-glucósidos aromáticos que pueden emplearse para el tratamiento de diabetes del tipo 1 y tipo 2.
Los compuestos de la invención tienen una alta capacidad de separación respecto de la afinidad deseada de SGLT2 a SGLT1.
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por efectos favorables en el metabolismo de la glucosa; principalmente reducen el nivel de azúcar en la sangre y son adecuados para el tratamiento de diabetes tipo 1 y tipo 2. Los compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros principios activos que reducen azúcar en la sangre (antidiabéticos) .
Los compuestos de la fórmula I son adecuados además para la prevención y el tratamiento de daños posteriores diabéticos como, por ejemplo nefropatía, retinopatía, neuropatía así como el síndrome X, obesidad, infarto al corazón, infarto de miocardio, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, trombosis, ateroesclerosis,
inflamaciones, enfermedades inmunitarias, enfermedades autoinmunitarias, como SIDA por ejemplo, asma, osteoporosis, cáncer, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades infecciosas, se prefiere el tratamiento de diabetes tipo 1 y tipo 2 así como para la prevención y tratamiento 15 de daños diabéticos tardíos, síndrome X y obesidad.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como principios activos medicamentosos en la medicina humana y veterinaria, principalmente para el tratamiento y la prevención de diabetes del tipo 1 y tipo 2.
Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales así como un método para preparar compuestos de la fórmula I así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de uso farmacéutico, caracterizado porque a partir de un compuesto de la fórmula II
donde X tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y R1 significa un grupo protector de hidroxilo,
se disocia R1,
y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.
Por compuestos de la fórmula I también se entienden los hidratos y solvatos de estos compuestos, también los derivados de uso farmacéutico.
También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diaestereómeros así como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas de disolventes inertes a los compuestos, los cuales se forman debido a la fuerza de atracción mutua. Son solvatos, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.
Por derivados de uso farmacéutico se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos de la invención como los llamados compuestos profármacos.
Por derivados profármacos se entienden compuestos de la fórmula I modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, los cuales se disocian rápidamente en el organismo para producir los compuestos activos de la invención.
Estos también incluyen derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de la invención tal como esto se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) .
También son objeto de la invención mezclas de los compuestos de la fórmula I de la invención, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo, en proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
Particularmente preferible se trata de mezclas de compuestos estereoisoméricos.
Los compuestos de la invención también pueden presentarse en diferentes formas... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula I
donde X significa en cuyo caso el anillo aromático de 6 miembros puede estar mono- o bi-sustituido por Hal, OR5, NR5R6, CN, COOR5, 10 CONR5R6, -OCOA, NR5COR6 y/o NR5SO2A,
R significa Carb, Ar o Het,
R5, R6 significan respectivamente independientemente entre sí H o A,
Carb significa cicloalquilo con 3-7 átomos de C,
Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituidos o mono-, bi-, tri-, tetra- o pentasustituidos por Hal, A, bencilo, OR5, 15 NR5R6, NO2, CN, CONR5R6, NR5COA, OCOA, NR5CONR5R6, NR5SO2A, CHO, COA, SO2NR5R6, S (O) pA y/o (CR5R6) m-COOR5,
Het significa un heterociclo mono- o bicíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar mono-, bi- o trisustituido por Hal, A, bencilo, OR5, NR5R6, NO2, CN, CONR5R6, NR5COA, OCOA, NR5CONR5R6, NR5SO2A, CHO, COA, SO2NR5R6, S (O) pA, - (CR5R6) m-COOR5, =S, =NR1 y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,
A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos de CH2 pueden estar reemplazados, independientemente entre sí, por O, S, SO, SO2, NR5, -C:C- y/o por grupos -CH=CH y/o donde 1-7 átomos de H también pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o cicloalquilo con 3-7 átomos de C,
Hal significa F, Cl, Br o I,
m significa 0, 1, 2 o 3, p significa 0, 1 o 2, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las
proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1, donde R5, R6 significan respectivamente, independientemente entre sí, H o metilo,
así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde 10 R significa Ar,
así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, donde Ar significa fenilo no sustituido o mono-, bi- o trisustituido por Hal, A y/o OR5,
así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, donde A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl,
así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
6. Compuestos según la reivindicación 1, donde X significa
R significa Ar,
R5 significa H o A,
Ar significa fenilo no sustituido o mono-, bi- o trisustituido por Hal, A y/o OR5,
A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Hal significa F, Cl, Br o I así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos según la reivindicación 1 seleccionados del grupo
No. Nombre y/o estructura
"A1" 6- ( (-D-glucopiranos-1-il) -1- (4-metoxi-fenil) -indano
"A2" 6- ( (-D-glucopiranos-1-il) -1S- (4-metoxi-fenil) -indano
"A3" 6- ( (-D-glucopiranos-1-il) -1R- (4-metoxi-fenil) -indano
"A4" 6- ( (-D-glucopiranos-1-il) -1- (4-etoxi-fenil) -indano
"A5" 7- ( (-D-glucopiranos-1-il) -1- (4-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalina
"A7" 5- ( (-D-glucopiranos-1-il) -3- (4-metoxi-fenil) -benzofurano
"A8" 5- ( (-D-glucopiranos-1-il) -2- (4-metoxi-fenil) -benzofurano
"A9" 5- ( (-D-glucopiranos-1-il) -3- (4-metoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzofurano
"A10" 5- ( (-D-glucopiranos-1-il) -3- (4-etoxi-fenil) -benzofurano
"A11" 5- ( (-D-glucopiranos-1-il) -3- (4-etoxi-fenil) -2, 3-dihidro-benzofurano
así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
8. Método para preparar compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-7 así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a partir de un compuesto de la fórmula II
donde X tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y R1 significa un grupo protector de hidroxilo,
R1 se disocia,
una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.
9. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica , incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
10. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las 25 proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.
11. Uso de compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de sus sales fisiológicamente inocuas, sales y solvatos para preparar un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2.
12. Uso de compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de sus sales, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para disminuir azúcar en la sangre.
13. Uso de compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de sus sales, tautómeros y
estereoisómeros fisiológicamente inocuos y de otro principio activo medicamentoso para preparar un medicamento 5 para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2.
14. Kit que se compone de envases separados de
(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y
(b) una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso.
15. Uso de compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de sus sales, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente inocua y de otro principio activo medicamentoso para preparar un medicamento para disminuir el azúcar en la sangre.
16. El compuesto 7- (1-metoxi-D-glucopiranos-1-il) -1- (4-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-naftalina ("A6") así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
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